在免疫学漫长的发展史中，免疫系统如何区分“自我”与“非我”并维持自身耐受，一直是核心谜题。二十世纪的大部分时间里，主流观点认为耐受是一种被动的状态，源于自身反应性免疫细胞的克隆删除或功能失能。然而，一小部分科学家坚信，免疫系统存在一个主动的“刹车”系统，它积极投资能量来维持自我克制，防止自身免疫病的发生。这一颇具争议的想法，经历了从被热烈追捧到几乎被全盘否定，再到最终被分子生物学证据确凿证实的戏剧性历程。其转折点，正是调节性T细胞（Regulatory T Cells, Treg）的发现与界定。2025年诺贝尔生理学或医学奖授予了Shimon Sakaguchi、Mary E. Brunkow和Fred Ramsdell，以表彰他们在发现和分子定义Treg方面的开创性工作，这顶桂冠为这段跨越半个世纪的科学探索画上了圆满的句号，也开启了精准免疫治疗的新篇章。
为了系统阐述Treg领域的这一完整演变轨迹及其深远意义，发表在《Biomedical Journal》上的这篇综述文章，采用了一种聚焦的、叙述性的综合研究方法。该方法并非旨在进行 exhaustive 的文献覆盖，而是精心筛选并整合了该领域具有里程碑意义的实验研究、关键的机制性突破以及具有代表性的临床转化努力。研究重点放在了那些确立了概念框架、分子定义和原理验证性临床应用的标志性发现上，从而勾勒出一条从历史争议到分子定义，再到临床转化的清晰脉络。
I. 引言：耐受作为一个主动系统
传统上，免疫耐受被视作一种被动的“无反应”状态。然而，随着一个独特的CD4+ FOXP3+ Treg谱系被界定并机制性地与外周免疫耐受联系起来，这一观念发生了根本性转变。将耐受从被动的“缺乏反应”重新定义为主动的、占主导地位的控制系统，代表了现代免疫学最重大的概念进步之一。这一范式转变解释了为何Treg如今处于转化免疫学的中心位置。与过去的理论构想不同，现代的Treg由可靠的分子标记和可操作的通路定义，这种清晰度正在重塑从移植和自身免疫病的耐受诱导，到癌症和慢性感染的耐受打破等一系列人类疾病的治疗策略。
II. 从抑制性T细胞到“公开场合勿提‘S’”（1970-1980年代）
Treg生物学的根源植根于1970年代的抑制性T细胞（Ts）时代。早期研究利用小鼠系统中的淋巴细胞分化抗原（Ly），将T细胞划分为功能亚类。一项1976年的经典研究表明，CD8+ （Ly2+ Ly3+ ）亚群能够产生抑制活性，这首次清晰地表明并非所有T细胞都驱动免疫激活，有些T细胞的存在是为了施加“刹车”。尽管有此概念突破，该领域在1980年代崩溃了，原因在于三个相互关联的问题：1） 机制过度简化与I-J悖论：主导的Ts模型提出了抗原特异性的“可溶性抑制因子”，并试图将其定位于MHC的I-J亚区，但MHC基因座的分子克隆揭示I-J基因并不存在，这致命地动摇了整个Ts数据集的可靠性。2） 表型不稳定性：Ts细胞被广泛假定为CD8+ ，但早期研究者未能鉴定出一个稳定的、可普遍化的CD8+ 抑制亚群。3） 可重复性危机：无法纯化抑制因子或用独特标记物染色细胞导致了多组重复实验的失败，从而产生了著名的免疫学界戏言：“公开场合勿提‘S’（抑制）”。Ts范式的崩溃并未抹杀主动免疫抑制的生物学现实，它只是证明当时的表型（CD8+ ）和机制（可溶性I-J因子）是错误的。
III. 薪火相传：自身免疫与传染性耐受（1980年代-1990年代）
在Ts崩溃后的“黑暗时代”，主动抑制的概念通过在器官特异性自身免疫和移植领域进行的严谨功能实验得以保存。在实验性自身免疫性甲状腺炎模型中，研究人员证明去除特定的T细胞群会导致自发性自身免疫。关键的是，他们利用改进的单克隆抗体，证明起作用的调节群体存在于CD4+ 区室内，明确反驳了抑制本质上是CD8+ 功能的早期假设。同时，胸腺嵌合体研究进一步证明，尽管自身反应性T细胞在胸腺中产生，但它们在外周可以被抑制。并行地，“牛津耐受学派”发展了“传染性耐受”的概念框架。他们证明短期抗CD4单克隆抗体治疗可以诱导对移植物的持久、抗原特异性耐受，且这种耐受可以转移给初始受体，意味着调节细胞可以“感染”或教育初始免疫系统使其变得耐受。这些实验建立了现代免疫调节的三个支柱：耐受是主动维持的；维持涉及调节性CD4+ T细胞；它通过“显性耐受”运作，即调节细胞审查效应功能而不一定删除效应克隆。虽然这些功能研究保持了抑制的智力有效性，但该领域仍然因缺乏特异性标记物来分离负责的细胞而受阻。
IV. 转折点与分子定义：CD25与FOXP3（1995–2003）
该领域的复兴是由一个单一的表型发现触发的，它架起了功能观察和细胞身份之间的桥梁。1995年，Shimon Sakaguchi发表了一项里程碑式的研究，表明从正常小鼠体内去除CD4+ CD25+ T细胞会导致系统性自身免疫的自发发展，而过继转移这群表达CD25的细胞则能恢复自身耐受并预防疾病。CD25（IL-2受体α链）不仅是一个活化标记，更是调节细胞的组成型标记，这为全球实验室物理分离调节细胞提供了第一个可重复的表型。最后的谜题——分子机制——来自遗传学。几十年来，Scurfy小鼠一直是一个遗传学奇观，其特征是X连锁的致命性淋巴细胞增殖。2001年，Brunkow鉴定出Foxp3是导致此表型的突变基因。几乎同时，人类遗传学研究将FOXP3突变与IPEX综合征（免疫失调、多内分泌病、肠病、X连锁）联系起来，这是一种严重的人类自身免疫病，镜像了Scurfy表型。2003年，这三条研究线索汇聚在一起。三个独立实验室证明FOXP3是编程CD4+ CD25+ Treg发育、稳定性和功能的主转录因子。此刻，免疫学终于拥有了1970年代所缺乏的东西：一个可重复的表型（CD4+ CD25+ ）、一个谱系定义性转录因子（FOXP3）以及证明因果关系的人类遗传学证据。
V. Treg如何工作：一个模块化的抑制架构
随着Treg身份的确立，领域转向剖析其机制。现代研究表明，FOXP3+ Treg并非依赖单一的“抑制因子”，而是采用一个适应组织环境的模块化抑制架构：1） 细胞因子介导的控制：Treg分泌一系列抑制性细胞因子，如IL-10和TGF-β，以及IL-35，来抑制效应T细胞增殖并促进诱导性Treg（iTreg）的转化。2） 代谢调节：Treg作为“细胞因子沉淀池”，通过高表达高亲和力IL-2受体（CD25）消耗局部IL-2，使效应T细胞缺乏生长信号。此外，细胞表面表达CD39和CD73外切酶，将细胞外ATP转化为具有免疫抑制作用的代谢物腺苷。3） 检查点驱动的抑制：Treg组成型表达CTLA-4，通过反式内吞作用从抗原呈递细胞（APC）表面物理移除共刺激配体（CD80/86），从而阻止APC激活初始T细胞。4） 组织适应性：Treg并非均一的，它们表现出可塑性，例如肠道Treg表达RORγt以与微生物群相互作用，而肝脏或肺中的组织修复Treg可能表达双调蛋白（Amphiregulin）。5） 表观遗传稳定性：Treg谱系在炎症期间的稳定性由独特的表观遗传程序维持，涉及FOXP3保守非编码序列2（CNS2）的去甲基化以及核心转录因子（如Runx1, NFAT, IRF4, BATF）的协同结合。6） 外周诱导（pTreg）：初始CD4+ T细胞在TGF-β和视黄酸存在下可转化为Foxp3+ pTreg，这一通路对黏膜和口服耐受至关重要。
VI. 临床转化I—自身免疫与移植
从“Ts假说”到“Treg分子”的转变使得设计旨在恢复耐受而无广泛免疫抑制毒性的精准疗法成为可能。在自身免疫领域，Treg数量或功能缺陷与1型糖尿病（T1D）、多发性硬化症和自身免疫性肝病等有关。领先的治疗策略是使用低剂量IL-2。由于Treg比效应细胞表达更高水平的高亲和力IL-2受体（CD25），低剂量IL-2可以选择性扩增Treg池。临床试验在HCV引起的血管炎和T1D中显示出前景。此外，过继性Treg疗法——输注体外扩增的自体Treg——在类固醇难治性慢性移植物抗宿主病（cGVHD）和T1D的初步研究中被证明是可行且安全的。最近的一项突破展示了将抗原特异性效应T细胞（包括Th1和Th17）转化为功能稳定的Foxp3+ Treg的策略，这代表了能够将致病细胞转化为稳定调节剂的新一代细胞疗法。在移植领域，目标是将“显性耐受”概念操作化，以减少对钙调磷酸酶抑制剂（CNI）的依赖。诸如“ONE Study”等试验正在评估扩增的Treg是否能稳定肾和肝移植物。这些方法代表了“牛津学派”描述的“传染性耐受”原则的直接临床应用。
VII. 临床转化II—癌症与肿瘤微环境
相反，在肿瘤学中，Treg充当了“内部的敌人”，保护肿瘤免受免疫攻击。在黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌和肝细胞癌（HCC）中，FOXP3+ Treg在肿瘤微环境（TME）内积聚，其存在与细胞毒性T细胞活性受损、对免疫检查点抑制剂（ICI）反应减弱以及较差的生存结局相关。肿瘤浸润Treg通过一个共享的分子程序发挥抑制作用，包括CTLA-4依赖的共刺激破坏、PD-1/PD-L1信号传导、CD39/CD73介导的腺苷产生，以及以CCR8、MEOX1和LAYN为标志的终末活化状态。这在HCC中尤其相关，因为肝脏独特的免疫学景观为Treg介导的抑制创造了完美风暴。作为一个固有的耐受性器官，肝脏构成了一个 formidable 屏障。慢性肝病进一步加剧了这些压力，产生了一个脂质丰富、细胞因子密集、免疫排斥的微环境，促进了Treg的招募、维持和功能稳定性。在这种代谢背景下，瘤内Treg可以上调脂质转运蛋白CD36以维持氧化磷酸化和存活，从而适应脂质富集的微环境同时保持强大的抑制功能。因此，HCC中的瘤内FOXP3+ Treg与较差的生存率、早期复发和对PD-1/PD-L1阻断的反应性降低相关。这种生物学的临床转化体现在近期的III期里程碑中。在IMbrave150研究中，Atezolizumab联合Bevacizumab改善了生存并增强了CD8+ T细胞浸润。互补地，HIMALAYA（STRIDE）方案证明，在PD-L1阻断基础上增加一剂tremelimumab（抗CTLA-4） priming 剂量可改善不可切除HCC（uHCC）的总生存期。最近的单细胞和空间研究扩展了这一框架，揭示了Treg的进一步异质性。在HBV相关HCC中，一个干细胞样CCR4+ Treg群体在耗竭和基质生态位中富集并形成主导的抑制中心。在代谢性脂肪性肝炎型HCC（SLD-HCC）中，Treg通过TNFSF14–TNFRSF14轴与癌症相关成纤维细胞（CAF）的相互作用驱动空间免疫排斥和ICI耐药。互补的多区室分析识别出一个循环至肿瘤的Foxp3high 轴，其中CCR5–CCL5依赖的运输和LAYN+ 组织驻留记忆T细胞（TRM）样成熟与生存和复发相关。
VIII. 结论与展望
半个世纪的研究将免疫耐受从一个被动状态重新定义为一个由CD4+ FOXP3+ Treg主导的主动、可编程系统。该领域的旅程——从Ts假说的崩溃中恢复到CD25和FOXP3的稳健定义——说明了一个基本的方法论教训：可重复性先于命名法。FOXP3的发现不仅仅是鉴定了一种细胞，它提供了免疫调节的“源代码”，使得能够精确描绘Treg功能的细胞因子、代谢、检查点、组织适应和表观遗传模块。当前的临床任务分化为两条不同的路径：在自身免疫和移植中，目标是选择性扩增或稳定化Treg以恢复持久耐受；相反，在癌症——尤其是HCC中——目标是在最小化系统性自身免疫的同时，进行情境特异性调节以恢复效应活性。展望未来，2025年诺贝尔奖标志着精准Treg医学新纪元的开始，这将依赖于三个支柱：通过可靠的血液生物标志物连接循环和组织驻留的免疫状态；设计具有谱系稳定性和抗原特异性的Treg（例如，嵌合抗原受体Treg（CAR-Treg），能抵抗炎症重编程的表观遗传稳定剂）；以及将Treg调节与ICI、抗血管生成剂或代谢重编程（例如，靶向CD36或腺苷通路）相结合的有序组合策略。随着挑战从发现转向精准，这些工具有望为慢性疾病和癌症的免疫调节重写规则。
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