头颈鳞状细胞癌（HNSCC）是一种异质性高且侵袭性强的恶性肿瘤，对全球健康构成了重大威胁（Johnson等人，2020年）。尽管诊断和治疗方法有所进步，但晚期患者的预后仍然很差（Chow，2020年）。最新的全球癌症统计数据显示，HNSCC每年新增病例近90万例，死亡人数超过30万例（Sung等人，2021年）。由于大多数病例在晚期才被诊断出来——此时治疗选择有限——生存率非常低。对于这些患者来说，免疫疗法，特别是针对PD-1/PD-L1轴的免疫检查点抑制剂（ICIs），已成为一种变革性的治疗策略（Burtness等人，2019b；Ferris等人，2016年）。
针对PD-1/PD-L1轴的免疫疗法彻底改变了HNSCC的治疗格局，关键的III期试验如KEYNOTE-048和CheckMate-141显示出总体生存率的显著改善（表1）。尽管取得了这些临床里程碑，但客观反应率仅限于少数（15-20%）患者，而绝大多数患者未能获得持久的效果或出现疾病进展（Burtness等人，2019b；Ferris等人，2016年；Harrington等人，2023年）。这种初始试验成功与广泛临床耐药性之间的明显差异突显了阻碍HNSCC管理的深刻转化差距（Hegde和Chen，2020年）。利用细胞系、同基因小鼠模型和患者来源的异种移植（PDX）进行的临床前研究通常会产生有希望的结果，但这些结果未能转化为临床成功（Olson等人，2018年）。这种差异表明现有模型未能充分再现人类疾病的复杂性，特别是未能捕捉到阻碍治疗效果的复杂免疫耐药机制（Olson等人，2018年）。
HNSCC研究的历史演变——从基础实验室发现向新兴的基于虚拟模型的精准肿瘤学时代发展——如图1所示。为了提供全面的综述，我们在PubMed、Web of Science和Scopus（2010年1月至2024年12月）进行了全面的文献搜索，重点关注与免疫疗法耐药性和高保真度建模相关的同行评审研究和临床试验报告。
我们在PubMed、Web of Science和Scopus中搜索了2010年1月至2024年12月期间发表的文章。搜索关键词包括“HNSCC”、“免疫疗法耐药性”、“肿瘤微环境”、“患者来源的类器官（PDO）”和“人源化小鼠模型”。我们纳入了同行评审的原创研究、荟萃分析以及关键的III期临床试验报告（例如KEYNOTE和CheckMate系列）。选择的研究基于它们与生物学耐药机制（TGF-β、缺氧、代谢检查点）的相关性，以及它们对保持自体免疫或间质结构的高保真度临床前平台的关注。
尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）在HNSCC中取得了里程碑式的成功，但持续的80-85%的非应答率凸显了需要及时重新评估这一领域的深刻转化差距（Ferris等人，2016年；Hegde和Chen，2020年）。这项综述的必要性源于三个因素。首先，现有文献经常将生物学耐药机制和临床结果视为独立的领域；然而，迫切需要一种综合分析方法，直接将特定障碍（如TGF-β介导的排斥作用和代谢敌对性）与用于研究它们的简化临床前模型的固有技术限制联系起来（Brand等人，2016a；Burtness等人，2019a；Chakravarthy等人，2018a）。其次，高保真度平台的最新技术发展，特别是气液界面（ALI）类器官、人源化小鼠模型和体外肿瘤切片（EVTSC），现在能够保留天然肿瘤结构和自体免疫，使得传统的2D和同基因模型越来越不足以进行人类特异性药物验证（Driehuis等人，2019年；Morton等人，2016年；Neal等人，2018a）。最后，本综述通过概述“基于生物标志物的协同临床试验”的战略路线图提供了独特的贡献，详细说明了如何将患者特异性虚拟模型整合到并行临床工作流程中，以将HNSCC的管理从经验性治疗转向数据驱动的精准免疫肿瘤学（Ooft等人，2019a；Wensink等人，2021a）。
