对于激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的年轻早期乳腺癌患者而言，卵巢功能抑制(OFS)联合内分泌治疗已成为标准治疗方案。通过使用促黄体激素释放激素激动剂(LHRHa)诱导医源性闭经，不仅能够增强雌激素剥夺效果，还为使用芳香化酶抑制剂(AI)替代他莫昔芬创造了条件，这对高风险患者尤为重要。然而临床实践中发现，部分患者会出现卵巢功能抑制不全(iOFS)现象，即血清雌二醇(E2)水平异常升高，这可能影响AI的治疗效果。
尽管国际指南不建议常规监测E2水平，但临床医生在实践中发现iOFS的发生率不容忽视。更令人担忧的是，目前对iOFS的动态变化规律及其管理策略缺乏系统研究。正是基于这一临床需求，由C. Valenza和G. Curigliano等研究人员组成的团队开展了这项队列研究，成果发表在《ESMO Open》期刊上。
研究人员采用了回顾性-前瞻性单中心队列研究设计，数据来源于欧洲肿瘤研究所(IEO)的前瞻性数据库。研究纳入了2015年至2024年间接受LHRHa联合AI辅助内分泌治疗的绝经前早期乳腺癌患者，所有患者均出现iOFS（定义为E2≥24 ng/l）。通过免疫测定法每6个月监测一次E2水平，使用化学发光微粒子免疫分析法(CMIA)进行检测，测量范围为24-1000 ng/l。研究主要终点是达到最佳OFS（E2<24 ng/l）的时间，采用Kaplan-Meier方法进行生存分析。
研究结果显示，共125例患者符合入组标准，其中72例接受内分泌治疗调整(ETM)，53例未进行调整。患者诊断时的中位年龄为42岁，78%的首次iOFS发生在LHRHa治疗的第二年内。ETM组患者基线E2水平较高（中位数47 ng/l），25%伴有阴道出血或点滴出血，64%经阴道超声发现卵泡活动。相比之下，非ETM组基线E2水平较低（中位数33 ng/l），且无阴道出血症状。
在治疗策略方面，缩短LHRHa注射间隔是最常用的ETM措施（71%），其次是更换LHRHa药物（25%）。值得注意的是，38%的患者在首次干预后因持续iOFS需要第二次ETM。经过中位54.9个月的随访，ETM组达到最佳OFS的中位时间为6.1个月，非ETM组为5.5个月。研究还发现iOFS具有复发性特点，37%的患者经历了第二次发作。
进一步分析显示，在缺乏E2监测的情况下，仅约10%的iOFS病例能够通过临床症状被发现。而且22%的首次iOFS发生在辅助内分泌治疗2年后，表明这一问题可能在整个LHRHa治疗过程中持续存在。研究还观察到，ETM组患者更易出现iOFS复发，这可能与该组患者基础卵巢活性较强有关。
该研究的创新之处在于首次系统描述了LHRHa联合AI治疗背景下iOFS的动态特征和管理效果。研究人员特别排除了同时使用CDK4/6抑制剂的患者，以避免这些药物对E2检测的干扰。同时，研究采用与当前临床实践一致的免疫测定法，使用24 ng/l的严格阈值，这不同于SOFT-EST研究中使用的超灵敏测定法（阈值2.72 ng/l）。
研究结论强调，iOFS是LHRHa治疗过程中可能出现的短暂性、可复发性但临床可管理的事件。对于接受LHRHa联合AI治疗的患者，考虑到药效学影响和潜在的预后意义，研究结果支持在整个LHRHa治疗期间进行持续E2监测，并在必要时实施ETM。然而，最佳的E2阈值、检测方法类型和监测方案仍有待确立，以便为iOFS提供临床可操作的标准化定义。
这项研究为临床医生管理年轻乳腺癌患者内分泌治疗中的iOFS问题提供了重要依据，强调了个体化监测和干预的重要性。随着CDK4/6抑制剂和口服选择性雌激素受体降解剂(SERD)在辅助治疗中的应用推广，对OFS质量的关注将变得更加重要，这需要更多前瞻性研究来进一步优化治疗策略。
