综述：FOXO3a介导的肝脏组织结构和细胞重塑：对细胞凋亡和稳态的影响

时间：2026年2月8日

来源：Tissue and Cell

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FOXO3a通过调控凋亡、自噬和氧化应激双重作用影响肝脏疾病进展与再生修复，其作为分子开关在肝损伤与纤维化中发挥矛盾性功能，是潜在治疗靶点。

沙特阿拉伯阿赫萨国王费萨尔大学理学院生物科学系，邮编31982

摘要

FOXO3a属于叉头框O转录因子家族，已成为肝脏生理和病理过程中细胞命运的关键调节因子。其活性整合了多种应激信号，协调抗氧化防御、自噬和凋亡过程，使其处于生存与死亡通路的交汇点。值得注意的是，FOXO3a在凋亡中具有双重作用：在某些情况下，它通过激活Bim和PUMA等促凋亡基因促进肝细胞死亡，从而加速疾病进展；相反，在其他情况下，它通过诱导抗氧化酶和与自噬相关的基因来减轻氧化应激并支持细胞存活。这种矛盾性表明FOXO3a既可能是损伤的媒介，也可能是稳态的守护者，具体取决于细胞和环境信号。在肝脏疾病中，FOXO3a影响氧化损伤、炎症、纤维化、缺血/再灌注反应以及再生等关键过程。它对线粒体功能和自噬流量的调节凸显了其在维持肝细胞完整性方面的作用，而其基于特定环境的激活方式可能加剧损伤或促进恢复。这些多方面的作用使FOXO3a成为一个有吸引力的治疗靶点，潜在策略旨在精细调节其活性，以恢复凋亡与存活之间的平衡。增强FOXO3a的功能可能有助于促进再生并抵御急性应激，而抑制其活性则可能防止过度细胞死亡并限制纤维化。总体而言，FOXO3a在肝脏疾病发病机制中充当分子开关，精准靶向其信号通路有望实现创新干预，既能维持组织稳态，又能防止慢性损伤的进展。

部分内容摘录

FOXO转录因子概述

FOXO蛋白属于叉头框家族（FOX）超家族。虽然植物中不存在FOXO蛋白，但它们最初在果蝇中被发现，并存在于几乎所有真核生物中，包括酵母和脊椎动物（Beretta等人，2019年；Lam等人，2013年；Wang等人，2016年）。FOXO转录因子家族的特点是具有独特的DNA结合结构——叉头结构域。这些基因被分为23个亚家族。

依赖磷酸化的信号通路

凋亡是一种有序且程序化的细胞死亡形式，由相关基因调控，可导致严重受损或功能丧失的细胞自我毁灭（Liu等人，2018a）。许多翻译后修饰，包括磷酸化、乙酰化和泛素化，可调节FOXO3a的活性（Tzivion等人，2011年）。p-574-FOXO3a选择性地结合肝细胞中的促凋亡基因启动子，而不结合抗氧化靶标（图2），这证实了p-574-FOXO3a的促凋亡特性。

肝毒性和肝脏疾病

在肝脏中，FOXO3a参与应激反应、营养缺乏和酒精引起的损伤（Hong等人，2022年）。许多肝脏疾病，包括酒精性肝病、慢性丙型肝炎和肝纤维化，都受到FOXO3a的显著影响（表2）。酒精引起的肝损伤是一个重要的健康问题，FOXO3a在其发病机制中起着关键作用。研究表明，急性乙醇暴露会诱导自噬。

肝脏中的PI3K/Akt通路

在肝细胞中，PI3K/Akt通路对于控制细胞存活、增殖和代谢至关重要。该通路的激活通常会导致FOXO3a的抑制，而FOXO3a是一种参与多种细胞功能的转录因子（Mahshid Deldar Abad等人，2023年；Qi等人，2017年）。PI3K/Akt通路在肝细胞癌（HCC）和其他肝脏疾病中经常被激活（Teo等人，2007年；Wei等人，2019年）。激活后，Akt会对其进行磷酸化。

FOXO3a在促进肝脏再生和修复方面的潜力

FOXO3a在肝脏再生和修复中发挥多方面作用，影响凋亡、自噬和肝细胞增殖等过程（Hong等人，2022年；Liang等人，2022b）。激活FOXO3a通路可能是促进部分肝切除后肝脏再生的潜在方法（Wenzhi等人，2024年）。靶向FOX3a为调节肝脏再生提供了有前景的治疗途径，适用于从急性损伤到慢性纤维化等多种情况（Hua等人）。

结论与未来方向

FOXO3a被认为是肝脏生理和病理中的核心调节节点，负责调控凋亡、自噬、氧化应激反应和组织再生等关键过程。通过转录调控，它在各种应激条件下精确调节细胞命运，影响肝细胞的存活和程序性细胞死亡。在肝脏疾病中，FOXO3a表现出双重且依赖于环境的作用——在肝细胞癌中作为肿瘤抑制因子，而在其他情况下则发挥其他功能。

资助

本工作得到了沙特阿拉伯国王费萨尔大学研究生院和科学研究处的支持（项目编号KFU250814）。作者感谢比沙大学研究生院和科学研究处通过快速研究支持计划对本工作的支持。

作者贡献声明

Ahmed Gaafar：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿撰写，监督，项目管理，研究设计，概念构思。Fatma Elnaghy：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿撰写，数据可视化，监督，项目管理，概念构思。Rabab S. Hamad：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿撰写，监督，数据管理，概念构思。Waseem Ali Hasan：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿撰写，监督。