Hippo通路是一种从果蝇到哺乳动物都保守的信号级联反应，通过激酶介导的磷酸化事件来调控包括干细胞维持、器官大小控制和组织稳态在内的基本生物过程[1]、[2]、[3]、[4]。该通路的核心成分包括哺乳动物核心激酶MST1/2、支架蛋白SAV1、LATS1/2激酶及其调控亚基MOB1A/B以及最终效应因子YAP/TAZ。基于磷酸化的调控一直是控制YAP的主要方式。LATS激酶在五个保守的HXRXXS基序上对YAP进行磷酸化[5]，其中两个位点的磷酸化导致不同的命运：Ser127的磷酸化形成14-3-3结合位点，使YAP滞留在细胞质中；而Ser381的磷酸化则标记YAP以进行泛素介导的降解[6]、[7]。未磷酸化的YAP可以转移到细胞核中，并通过与伴侣蛋白（特别是DNA结合的TEAD（TEA结构域）转录因子）结合来激活基因转录[8]、[9]。YAP的激活在多种人类癌症中普遍存在，并常与异常的细胞增殖、肿瘤发生和对治疗的抵抗性相关[10]。胶质母细胞瘤（GBM）是最常见且恶性程度最高的原发性脑肿瘤，其恶性特征主要归因于一种称为GBM干细胞的干细胞群体。这些细胞具有自我更新能力，并参与了肿瘤的发生和治疗抵抗[11]。无论GBM亚型如何，YAP/TAZ都被认为是定义GBM干细胞群体的关键转录因子[12]。值得注意的是，大多数YAP过度激活的肿瘤在Hippo通路成分上没有遗传突变[13]、[14]。然而，导致YAP致癌激活的机制仍大部分尚未阐明。
恶性肿瘤会经历深刻的代谢重编程，以维持不受控制的增殖、克服微环境压力并逃避免疫监视[15]。在癌症代谢的新特征中，必需氨基酸甲硫氨酸最近被视为一个关键的代谢节点[16]。值得注意的是，与正常细胞相比，GBM干细胞和其他癌干细胞表现出显著的甲硫氨酸依赖性[17]、[18]、[19]、[20]。甲硫氨酸由甲硫氨酸腺苷转移酶2A（MAT2A）转化为S-腺苷甲硫氨酸（SAM），这是一种参与多种转甲基化反应的通用甲基供体。虽然甲硫氨酸已知可以促进癌细胞的增殖[21]、[22]、[23]，但其导致人类癌症中甲硫氨酸依赖性的机制及其与治疗抵抗性的关系仍大多未被探索。
蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMTs）是一类催化精氨酸残基上胍基团单甲基化和二甲基化的酶，使用S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作为甲基供体。二甲基化有两种形式：不对称二甲基化（aDMA），其中一个甲基基团添加到胍基团的末端氮原子上；或对称二甲基化（sDMA），两个甲基基团分别添加到两个末端氮原子上[24]。生成大部分aDMA和sDMA的主要酶分别是I型PRMT1和II型PRMT5。PRMT1和PRMT5具有共同的底物，特别偏好组蛋白4的精氨酸3位点以及RGG/RG基序，这些基序主要存在于RNA结合蛋白中。值得注意的是，这两种酶在癌细胞中表达显著升高；这种表达上调与不良预后相关，因此它们成为有前景的治疗靶点[25]。当PRMT1或PRMT5被抑制时，底物会被清除，导致sDMA和aDMA的水平分别增加[26]。这种补偿机制可能成为细胞的生存策略。
越来越多的证据表明，Hippo-YAP通路是一个关键的代谢传感器，能够响应葡萄糖、脂肪酸和激素信号，并反过来调节糖酵解、脂质生成和谷氨酰胺分解等关键代谢过程[21]、[27]、[28]。这使得YAP成为协调营养供应与细胞增殖和组织稳态的关键分子枢纽。然而，氨基酸代谢与Hippo-YAP信号通路之间的机制联系仍不清楚[21]、[29]。我们的研究表明，PRMT5通过LATS靶标基序（HXRXXS）中的R124位点的sDMA介导甲硫氨酸诱导的YAP激活。这种R124me2s修饰可以抵消LATS在S127位点对YAP的磷酸化，促进YAP向细胞核的转移和转录活性。重要的是，我们发现了一个正反馈循环，其中YAP诱导PRMT5和甲硫氨酸转运蛋白SLC3A2及SLC7A5（LAT1）的表达，使癌细胞能够感知和适应甲硫氨酸的可用性。此外，辐射可以激活这一通路，从而增强癌细胞的存活能力。破坏这一通路显著提高了GBM异种移植瘤模型中放疗的细胞毒性效果。
