HMPA调控的环状乙烯基酯γ′-位直接芳基化反应及其在α-芳基环烯酮合成中的应用

本研究报告了一种Pd(dba)2/cataCXium A催化体系，通过添加六甲基磷酰胺（HMPA）实现环状乙烯基酯（CVE）的γ′-位选择性芳基化。该方法兼容多种（杂）芳基溴化物和CVE底物，产物可经Stork–Danheiser重排转化为α-芳基环烯酮，为三维芳基化骨架构建提供了新策略。

研究背景与挑战

芳基团在功能有机材料和小分子药物中广泛存在，推动着芳基化方法的持续发展。尽管过渡金属催化在许多场景下已实现芳基-碳键的常规构建，但脂肪族碳中心的选择性芳基化仍具有特殊价值，因其可将易得的羰基前体转化为三维芳基化结构。其中，Pd催化的去质子化羰基衍生物与芳基（伪）卤化物的α-芳基化已成为连接芳香片段与烷基片段的标杆策略。然而，共轭羰基体系的催化去质子化α-或γ′-芳基化仍相对滞后，主要难点在于区域选择性难以控制，且竞争性共轭加成会降低反应效率。实现共轭羰基化合物的可靠区域选择性芳基化，将有望获得兼具烯基手柄和羰基的多样化产物，为下游功能化提供可能。

环状乙烯基酯（CVE）作为一类独特的共轭羰基体系，其α-和γ′-位质子均可发生去质子化，为位点选择性功能化提供了多重机会。此前，Zhang、Lautens等团队已报道CVEs的Pd催化α-芳基化反应，后续研究还实现了CVEs的多芳基化，但需依赖α′-烷基取代以解锁γ′-位反应性。Kapur团队通过预先形成共轭硅基二烯醚的两步法实现γ′-芳基化，而Shao等人近期报道的催化γ′-芳基化策略对α-位未取代的CVEs和邻位取代芳基溴效果最佳。这些研究凸显了对CVEs发展直接、条件调控的γ′-芳基化方法的迫切需求，尤其需兼容α,α-二取代CVEs和非邻位芳基溴化物。

反应条件优化

研究以3-乙氧基-2-环己烯酮（1a）和溴苯为模型底物，评估Pd催化CVE γ′-芳基化条件。初步筛选发现，金属醇盐仅能以低收率得到γ′-芳基化产物2a，且伴随γ′,γ′-二芳基化副产物3a。随后转向锂酰胺碱与极性添加剂组合，发现HMPA可显著提升反应效率与γ′/α选择性，在2.5当量时产物2a收率达45%，α-芳基化副产物4a仅5%。优化表明Pd(dba)₂为最优钯源，XPhos与PAd₂nBu（cataCXium A）均能获得54%收率，但后者对4a的抑制更佳（2% vs 8%）。通过预混合1a、HMPA与LiHMDS生成二烯醇锂后再加催化剂，2a收率进一步提升至65%。对照实验确认氯苯反应性远低于溴苯，且Pd(dba)₂与PAd₂nBu均为C–C键形成必需。

底物适用范围

在芳基溴范围考察中，电中性芳基溴普遍表现良好，收率53–79%；富电子芳基溴收率40–78%。单邻位取代芳基溴可良好耐受，但2,6-二甲氧基芳基溴收率显著下降至21%。反应展现优异化学选择性：2-溴-4-氯苯甲醚仅发生溴位点偶联，氯原子保留。强吸电子取代基芳基溴（如对位-F、-CF₃、-CN）收率较低（13–44%），因CVE骨架易芳构化。γ′-杂芳基化也可行，收率中等。克级规模实验验证了合成实用性。

CVE底物范围研究表明，烷氧基取代基变化（如异丙氧基、正丙氧基）可耐受，但环己氧基位阻增大导致效率下降。环状乙烯基酰胺兼容性良好，收率85%。七元环CVE可顺利γ′-芳基化（76%收率），而3-乙氧基-2-环戊烯酮则生成复杂混合物。α′-甲基、α-甲基及β-甲基取代CVE均可实现γ′-芳基化，其中β-甲基取代底物表现出更高非对映选择性。尤为重要的是，α,α-二取代CVE的γ′-芳基化成功实现（收率31–42%），此类底物无法兼容于Shao等人报道的体系，暗示本方法区域选择性源于去质子化阶段形成的γ′-二烯醇锂。

机理探究

D₂O淬灭实验表明，当HMPA存在时，1a与LiHMDS反应后主要发生γ′-位氘代（约80%），且60分钟内保持稳定，证明HMPA促进γ′-选择性去质子化。无HMPA时，氘代主要发生在α-位。若先无HMPA去质子化后再加HMPA，氘代模式随时间逐渐向γ′优势转变，但过程缓慢。预氘代CVE实验显示，经LiHMDS/HMPA处理后α-位氘含量基本不变，γ′-位氘含量下降，且未观察到α-位氘增加，排除了显著分子内1,5-H(D)迁移，支持去质子化控制的选择性。这些结果表明HMPA通过溶剂化Li⁺促进离子对解离，破坏依赖羰基配位的α-去质子化过渡态（TS1），使反应更倾向于通过TS2形成延伸共轭二烯醇锂，而非交叉共轭体系。

合成应用拓展

本方法可与已知α-芳基化协议串联，实现CVE骨架上两个不同芳基的区域选择性安装。需先进行γ′-芳基化，再进行α-芳基化，反之则无效，由此获得二芳基化产物5a（dr = 4:1）。此外，γ′-芳基化CVEs经Stork–Danheiser重排可高效转化为α-芳基环烯酮。碳亲核试剂（如MeLi、格氏试剂、PhCCLi）或氢负试剂（NaBH₄、DIBAL-H）对CVE羰基加成后，酸催化水解即得目标产物6a–6f，为直接α-芳基化困难的环烯酮提供了模块化合成路径。

总结与展望

本研究发展了条件控制的CVE γ′-选择性单芳基化方法，可通过与α-芳基化串联实现芳基的程式化安装，并经Stork–Danheiser重排导向α-芳基环烯酮。当前工作聚焦于阐明HMPA及相关极性添加剂在共轭羰基体系远程去质子化芳基化中的作用机制。