引言
高剂量omega-3多不饱和脂肪酸（n-3 PUFAs），如二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），已在许多国家被批准用于高风险个体的心血管风险降低以及抵抗性高甘油三酯血症的治疗。补充这些n-3 PUFAs还可能对多种其他非传染性疾病有益，包括癌症、代谢性疾病、关节炎和神经退行性疾病。然而，EPA、DHA以及更复杂的n-3 PUFA油混合物影响广泛人类病理的机制仍不明确。一个核心概念是EPA和DHA具有抗炎作用，可直接作用于靶组织或通过调节宿主免疫反应间接起作用。这可能通过抑制由环氧化酶和脂氧合酶控制的促炎脂质介质信号传导，和/或通过产生所谓的促消退介质（SPMs）如消退素、保护素和马雷菌素来实现。
随着对肠道菌群在多种非传染性疾病（包括癌症、帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病、双相情感障碍等精神疾病以及代谢相关脂肪性肝病等代谢性疾病）发病机制中作用的兴趣和研究爆发，研究已转向调查n-3 PUFAs的有益效应是否部分或全部由肠道菌群的调节所解释。啮齿动物模型和人类的初步研究表明，膳食和药物补充n-3 PUFAs与肠道微生物组发生微小但一致的转变有关，有利于预测能产生短链脂肪酸（SCFAs）的细菌，这被认为是其对肠道黏膜完整性和免疫调节有益作用的基础。
本文回顾了最新发现，这些发现开始揭示动物模型中肠道菌群变化与n-3 PUFA摄入益处之间的因果关系，进一步明确了人类使用n-3 PUFA相关的粪便微生物组变化，并开始阐明口服n-3 PUFAs如何导致肠道微生物组改变。
啮齿动物研究
一篇2025年发表的系统综述描述了32项临床前研究，这些研究调查了n-3 PUFA干预（包括复杂的鱼油或紫苏油n-3 PUFA混合物，或纯化的EPA和DHA制剂）对接受高脂饮食（HFD）诱导饮食诱导肥胖（DIO）的动物粪便微生物群谱的影响。尽管研究设计存在显著异质性，但在膳食n-3 PUFA补充剂存在下，与HFD相关的“生态失调”被一致逆转，表现为厚壁菌门（Firmicutes）/拟杆菌门（Bacteroidetes）（F/B）比率降低。同时还观察到特定研究中“有益”物种（包括嗜黏蛋白阿克曼菌 Akkermansia muciniphila）丰度的增加，以及被认为是促炎的分类单元（如脱硫弧菌属 Desulfovibrio）丰度的减少。在雄性Jcl:ICR小鼠中使用紫苏籽油（富含ALA）干预（以及对照鱼油干预）的研究中，干预阻止了伴随氧化偶氮甲烷-葡聚糖硫酸钠诱导的肠道肿瘤发生而出现的微生物多样性减少。
该系统综述强调，膳食n-3 PUFAs对HFD相关粪便微生物组的α或β多样性没有一致的影响。Portela等人2025年的一项研究结果与此结论一致，并且重要地提供了关于膳食中n-3 PUFAs比例变化与肠道微生物组变化缺乏剂量依赖性的数据。该研究还描述了在DIO模型中，膳食n-3 PUFA补充与内脏脂肪组织中调节性T细胞的增加相关。
Bourragat及其同事最近扩展了他们先前的研究，即移植具有高组织n-3 PUFA水平的fat-1转基因小鼠的盲肠微生物群可预防DIO。他们最新的盲肠微生物群移植实验（此次未对抗生素预处理的受体野生型小鼠进行）证实，fat-1盲肠微生物群为野生型小鼠受体提供了部分对抗DIO和血糖控制的保护，并减少了结肠黏液破坏，但未影响脂多糖内毒素血症。更详细的微生物组分析表明，fat-1微生物群移植与预测为SCFA产生菌的沃氏嗜胆菌属（Bilophila）和瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）属的丰度增加有关。总的来说，这些重要的研究证实了与高宿主组织n-3 PUFA水平相关的肠道菌群改变与n-3 PUFAs对DIO表型的有益效应之间存在因果关系。Huang等人使用大鼠痤疮模型报告，将口服灌胃暴露于n-3 PUFAs的动物的肠道微生物群移植到未经处理的受体大鼠体内，降低了实验性痤疮的指标。仍在等待口服补充n-3 PUFAs后的进一步肠道微生物群移植研究，以确认口服摄入n-3 PUFAs对疾病表型的保护作用至少部分是由肠道菌群的变化所解释，而不是n-3 PUFAs本身的直接全身效应。值得注意的是，已发表的粪便移植研究尚未排除来自移植接种物本身的n-3 PUFAs的全身效应。
n-3 PUFA补充对小鼠肠道微生物群的调节也在其他人类疾病模型中进行了研究。与小鼠DIO模型（主要使用雄性动物）相反，接受相对少量膳食EPA（饲料中0.3% w/w）的雌性转基因APP/PS1小鼠（阿尔茨海默病模型）与接受对照饲料3周的动物相比，厚壁菌门丰度增加，拟杆菌门丰度减少（与DIO模型中F/B比率的变化相反）。此外，在大鼠CCl4诱导的肝纤维化模型中，鱼油和微藻补充剂（富含EPA）均与F/B比率的增加相关。DIO模型与其他疾病模型在肠道菌群变化上的差异，突显了背景饮食对n-3 PUFA补充相关的小鼠肠道微生物组变化可能具有的重要性。在C57Bl/6小鼠中，EPA治疗也被证明可减少前列腺肿瘤细胞生长并导致肠道菌群变化（瘤胃球菌科丰度显著降低）。
其他几项近期报告详细描述了n-3 PUFA干预与另一种药物联合在啮齿动物模型中的效果，包括植物提取物（在小鼠D-半乳糖加速衰老模型中）和维生素D（在大鼠DIO模型中）。
人类研究
迄今为止，进行的人类研究相对较少。值得注意的是，OCEAN随机、安慰剂对照试验在309名患有2型糖尿病和高甘油三酯血症的中国参与者中，每天使用3360毫克混合EPA和DHA乙酯，持续12周，并作为次要结果，通过宏基因组测序对粪便微生物组进行了详细表征。与啮齿动物DIO模型的研究结果一致，试验期间α或β多样性没有显著变化。与干预前相比，随机分配至n-3 PUFAs或玉米油安慰剂的参与者的个体分类单元也没有明显差异。然而，基线粪便微生物群谱对n-3 PUFAs的降甘油三酯效果的预测力，比基线临床表型或空腹血清脂质谱都更强。
过去18个月内发表的另一项关于口服n-3 PUFA补充剂的人类粪便微生物组研究是一项交叉研究，其中35名健康成人被随机分配接受可发酵纤维和高剂量（每天7.7克）鱼油组合30天，或其对照物（麦芽糊精和玉米油）30天，在每位参与者接受另一项干预之前有60天的洗脱期。这项研究揭示了个体志愿者中两种干预措施之间粪便微生物组的差异（β-多样性），与之前健康志愿者n-3 PUFA治疗的交叉试验结果类似，但需注意Moosavi等人无法区分干预中纤维和n-3 PUFA组分的各自贡献。这些研究突显了交叉试验设计在检测与n-3 PUFA补充相关的粪便微生物组微小个体内变化方面的能力，这些变化存在于个体间更大的肠道菌群变异性背景之上。与之前的数据一致，16S rRNA测序显示，与联合纤维和n-3 PUFA干预相关的、预测可合成SCFAs的分类单元丰度增加。Huang等人报告了一项在46名异维A酸治疗的痤疮患者中进行的混合n-3 PUFAs（每天2.4克，持续12周）与不添加治疗的随机试验，该试验描述了治疗期结束时肠道菌群的变化，包括个体间微生物群多样性的增加，以及粪球菌属（Coprococcus）、真杆菌属（Eubacterium）和肠杆菌属（Intestinibacter）与基线发现相比丰度增加。
另一项值得注意的针对250对中国母婴的观察性研究报告，高母乳n-6 PUFA花生四烯酸浓度（相反，低EPA和DHA浓度）与婴儿肠道菌群“生态失调”和特应性皮炎风险增加相关。伴随的机制研究表明，胃内给予花生四烯酸会加剧小鼠特应性皮炎样皮肤炎症和肠道菌群失调，但与未接受PUFA治疗的对照动物相比，给予EPA并未消除皮肤炎症。一项关于妊娠期糖尿病相关肠道微生物组的较小规模母乳喂养母婴观察性研究显示，肠道细菌门丰度（包括酸杆菌门Acidobacteriota和芽单胞菌门Gemmatimonadota）与母乳总n-3 PUFAs水平呈负相关。
体外结肠模型
体外结肠（也称为粪便发酵）模型有助于详细研究n-3 PUFAs对粪便微生物群影响的时间过程和剂量依赖性，尽管在准确模拟结肠生理学以及静态（单反应室）和动态（模拟生理区域差异的多个连接反应室）模型中营养物质在肠腔的生物利用度方面存在潜在局限性。Salsinha等人使用静态粪便发酵模型和胃肠道消化方案（以模拟营养物质在暴露于结肠腔之前通过胃肠道的先前过程），测试了鲱鱼油和浓缩EPA及DHA制剂对来自五名健康人类供体的发酵反应中选定细菌分类单元的影响，这是继早期使用大鼠粪便发酵研究之后的工作。在48小时发酵期间，与低聚果糖对照观察到的变化相比，鱼油和EPA/DHA反应（含有10至40 μg/μl的有效EPA和DHA浓度）中细菌丰度仅发生微小变化，最显著的丰度增加是在24小时观察到的阿克曼菌属（Akkermansia）物种。Roussel及其同事报告了使用动态人类肠道微生物生态系统模拟器（SHIME）模型来研究混合EPA和DHA甘油三酯（n = 1名供体）的影响，随后研究了富含n-3 PUFA十八碳四烯酸的野亚麻籽油（n = 4名供体）对模拟胃肠道沿线微生物群落的影响。SHIME模型强调了在模型中添加EPA和DHA与阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）丰度增加相关，且具有胃肠道位置（横结肠和降结肠容器）和生态位（肠腔黏液相关）依赖性。野亚麻籽油的存在也有关似发现。两种干预措施在7天测试期结束时均与短链脂肪酸丙酸盐浓度的小幅特异性增加相关。一项独立的SHIME模型实验报告了类似发现，该实验仅使用一名供体的粪便，发现EPA和DHA（在单独的反应中）的存在与SCFA浓度升高相关，并且与F/B比率增加以及包括韦荣球菌属（Veillonella）在内的细菌分类单元丰度增加相关。
非细菌性肠道微生物群
在一项新颖的研究中，Xiao等人通过内部转录间隔区（ITS）2测序从发现队列（n = 764）中鉴定出粪便真菌属的丰度，并研究了其与其他三个小型、不同的验证队列中血浆n-3 PUFA水平的关系。四个真菌属与血浆总n-3 PUFA水平呈负相关。二次观察揭示了单个真菌属丰度与血糖控制以及2型糖尿病诊断之间的关系。另一项研究报告了口服给予EPA和DHA乙酯的雄性C57Bl/6小鼠肠道真菌组的变化，同时通过16S rRNA测序测量了肠道细菌丰度。口服n-3 PUFAs暴露与潜在致病真菌分类单元曲霉属（Aspergillus）和青霉属（Penicillium）的丰度降低相关。相关性分析提示特定细菌和真菌分类单元丰度之间存在关系，但尚未证明任何因果性的细菌-真菌关系。这些关于n-3 PUFA状态与肠道真菌组之间可能存在联系的初步观察数据，应激发对这一微小但重要的肠道微生物群组成部分在介导n-3 PUFAs健康益处中的潜在作用的进一步研究。
尽管对肠道病毒、微生物群的细菌成分与疾病发病机制之间相互作用的理解有所增加，但作者尚未发现任何关于n-3 PUFAs、肠道病毒组与人类疾病之间关系的已发表工作。这显然是未来研究的一个重要领域。
与n-3 PUFAs相关的粪便代谢组学变化
在初步表征了n-3 PUFA摄入对动物模型和人类肠道菌群组成的影响之后，注意力现在越来越多地转向研究伴随的粪便代谢组学变化，这些变化可能是n-3 PUFAs对肠道菌群组成有益作用的基础。实验集中于结肠短链脂肪酸的产生，这与SCFAs（特别是丙酸盐和丁酸盐）调节免疫反应并具有神经保护特性，以及对肠道黏膜屏障具有毋庸置疑的局部作用的观点一致。体外模型中的直接SCFA测量和人类研究中的细菌宏基因组数据与促进结肠SCFA产生作为口服n-3 PUFA摄入诱导的肠道菌群变化的重要后果相一致。未来健康研究的一个重要领域是确定膳食纤维（细菌SCFA产生的底物）的联合摄入是否可以增强n-3 PUFAs对产生SCFAs的肠道细菌丰度的影响。
最近的综述强调了许多肠道细菌代谢物对宿主代谢组的显著贡献。可能受n-3 PUFA使用相关的肠道菌群丰度改变影响的其他肠道微生物代谢物包括氧化三甲胺（TMAO）和次级胆汁酸代谢物，它们被认为对心血管健康有害。
肠道菌群对宿主组织PUFA含量和氧脂素水平的影响尚未阐明。需要进一步的工作来理解肠道菌群（以及益生菌干预）与哺乳动物细胞PUFA水平之间可能的联系，这一联系最初在15多年前就有描述。
n-3 PUFAs被肠道微生物群的代谢
体外结肠模型最近为存在于结肠中的EPA和DHA的代谢命运提供了新的见解。在静态发酵模型中，大多数脂肪酸（包括n-3 PUFAs）的浓度在48小时内随时间依赖性降低。然而，在SHIME模型中代表远端胃肠道不同区域的容器中，EPA和DHA游离脂肪酸（FFA）水平随时间趋于增加，作者认为这是由于甘油三酯在模拟的近端胃肠道中释放FFA所致。
来自体外SHIME模型的数据表明，EPA和DHA经历有限的代谢，转化为单羟基化氧脂素，如15-HEPE和18-HEPE，而没有下游代谢为其他生物活性氧脂素，如消退素。需要对整个胃肠道长度的肠道内容物进行详细的脂质组学研究，以了解n-3 PUFAs在胃肠道腔内的代谢命运，以及微生物来源的氧脂素与人类循环和组织脂质组的关系。
一些肠道细菌物种，包括双歧杆菌属（Bifidobacterium）物种，可以将n-6 PUFA亚油酸转化为称为共轭亚油酸（CLA）的共轭异构体，CLA具有实验性抗癌活性。目前尚不清楚细菌将n-3 ALA代谢为共轭亚麻酸是否与含有大量ALA的油的生物活性相关。
n-3 PUFAs如何改变肠道微生物谱和/或细菌代谢组？
尽管越来越多的观察性证据表明，口服n-3 PUFA给药与啮齿动物和人类肠道菌群组成和代谢活性的变化相关，但对于n-3 PUFAs如何产生这些影响的机制理解仍很初步。理解机制的核心在于阐明n-3 PUFAs是直接作用于肠道腔内的细菌群体（在口服给药的n-3 PUFAs近端吸收不完全后进入远端肠腔，或继发于全身吸收和组织摄取后的肠细胞脱落），还是通过调节宿主胃肠道黏膜免疫-微生物群相互作用间接起作用。需要仔细的动力学示踪研究和特定的胃肠道n-3 PUFA递送方法（绕过n-3 PUFAs的生理性上小肠吸收）来了解管腔内n-3 PUFAs的来源以及n-3 PUFAs与多种细菌分类单元之间复杂的体内相互作用。更好地了解n-3 PUFAs在胃肠道不同部位管腔中的来源和水平，将有助于设计研究，以确定PUFAs如何与肠道菌群相互作用，这建立在自20世纪70年代以来的历史数据以及最近的一份报告之上，该报告表明n-3 PUFA游离脂肪酸在体外具有直接的抑菌/杀菌特性。
结论
来自啮齿动物模型、使用人类粪便样本的体外实验以及人类观察性研究的证据不断积累，表明口服n-3 PUFA摄入与肠道菌群的变化相关，这些变化预计对健康有益。目前，证明肠道菌群对n-3 PUFAs带来的健康益处有贡献的证据（与n-3 PUFAs在胃肠道吸收后的全身活性相对）仅限于啮齿动物的粪便移植实验。n-3 PUFAs如何影响肠道菌群的变化，或者肠道微生物对n-3 PUFAs的代谢是否影响宿主代谢组，目前仍不清楚。因此，目前的证据尚不足以根据国际益生菌和益生元科学协会（ISAPP）的工作定义将n-3 PUFAs定义为益生元，即“一种被宿主微生物选择性利用并赋予健康益处的底物”。未来的研究重点包括：努力理解n-3 PUFAs如何选择性地改变肠道菌群组成，以及比较口服n-3 PUFA递送对粪便和宿主代谢组（包括PUFA和氧脂素谱）的影响。
