氢化可的松-β-环糊精包合物的固态结构及其物理化学性质研究

时间：2026年2月9日

来源：Journal of Molecular Structure

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氢可的松与β-环糊精形成2:1包合复合物，通过单晶X射线衍射（SCXRD）和多种固相表征技术证实其晶体结构为头对头二聚体，并揭示guest分子的两种取向及氢键和水网络稳定机制，DFT计算支持实验结构。

华沙医科大学药学院有机与物理化学系，波兰华沙Banacha 1街，邮编02-093

摘要

成功制备了氢化可的松（hydrocortisone）与β-环糊精（β-cyclodextrin）形成的包合物，并对其固态结构进行了表征。单晶X射线衍射直接证明了氢化可的松被封装在β-环糊精的空腔内，显示出2:1的客体-宿主化学计量比以及客体分子在头对头排列的β-环糊精二聚体中的位置无序。晶体堆积采用通道型结构，通过分子间氢键和水合网络稳定。其他固态技术，包括粉末X射线衍射（PXRD）、差示扫描量热法（DSC-TGA）、傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、冷冻扫描电子显微镜（cryo-SEM）和¹³C核磁共振（¹³C CP/MAS NMR），证实形成了一个与母体化合物及其物理混合物相比具有较低结晶度和改变的物理化学性质的独特固态相。周期性密度泛函理论（periodic density functional theory）计算支持了实验结果，表明两种观察到的客体取向在能量上是可行的。这些结果共同提供了氢化可的松-β-环糊精包合物的全面结构描述，并阐明了其固态组织的分子基础。

引言

氢化可的松（Hydrocortisone，HC，图1）是一种广泛使用的糖皮质激素类药物，因其抗炎和免疫抑制作用而具有广泛的临床应用。HC具有类固醇激素特有的环戊烷并杂苯酚核心结构，含有对其糖皮质激素活性至关重要的羟基和酮基官能团[1]。这种活性药物成分（API）已知有三种多晶型——I型（CCDC参考代码ZZZPNG01）、II型（ZZZPNG02）和III型（ZZZPNG03），每种类型都表现出不同的晶体结构和热行为[2]。作为内源性皮质类固醇，HC在调节炎症、免疫反应和代谢中起着核心作用，并被广泛用于治疗各种炎症和自身免疫性疾病[3],[4],[5],[6],[7],[8]。然而，由于其亲脂性，HC的水溶性较低，这限制了其口服和注射给药的效果。为了克服这一限制，已经开发了几种制剂策略，包括合成亲水性前药（如氢化可的松琥酸钠），显著提高了其水溶性并使其能够通过静脉注射给药[9]。其他方法包括与环糊精（cyclodextrins）形成复合物以增强溶解度和膜通透性[10]，以及使用纳米载体（如固体脂质纳米颗粒和脂质体[11]。环糊精（CDs）是由α-D-葡萄糖吡喃糖单元通过α-1,4-糖苷键连接而成的环状寡糖，形成具有疏水内腔和亲水外表面的截锥形结构。常用的β-环糊精（β-CD，图2）由7个α-D-葡萄糖吡喃糖单元组成。这种独特的结构使CD能够封装疏水性药物分子，从而提高其表观溶解度、稳定性和生物利用度[12,13]。鉴于大约40%的新药候选物存在水溶性差的问题——这是药物制剂中的一个主要挑战——使用CD包合物是一种非常有效且成熟的策略来克服这一障碍[12]。尽管环糊精在制药领域具有重要意义，但只有少数CD包合物通过单晶X射线衍射（SCXRD）进行了结构表征。这类复合物的结晶通常具有挑战性，因为许多复合物以无定形或多晶态形式存在，不适合进行单晶X射线衍射[14]。然而，对CD包合物的结构阐明对于理解复合作用引起的物理化学和生物性质变化至关重要。

根据先前的研究，氢化可的松可以与β-环糊精形成包合物[15],[16],[17],[18],[19],[20],[21]。这些复合物已通过多种分析方法进行了研究，包括差示扫描量热法（DSC）、高效液相色谱（HPLC）和相溶解度研究。此外，分子动力学模拟表明，HC可以以至少两种不同的取向进入β-CD的空腔——一种是涉及A环的取向I，另一种是涉及D环的取向II，如图2所示[20]。在本研究中，我们重点关注氢化可的松-β-环糊精（HC/β-CD-C）包合物的形成和结构表征。这一课题需要进一步研究，因为文献中关于这些复合物的化学计量比存在明显不一致之处，且迄今为止尚未有完整的晶体结构被解析出来。在本工作中，使用了一系列分析技术对样品进行了全面表征，包括¹³C固态核磁共振（ssNMR）、傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、单晶和粉末X射线衍射（SCXRD和PXRD）、扫描电子显微镜（SEM）、差示扫描量热法（DSC）和热重分析（TGA）。此外，还进行了周期性密度泛函理论（DFT）计算，以提供对复合作用过程的分子级见解。这种实验与计算相结合的方法使我们能够详细表征HC/β-CD-C，并加深了对控制该包合物形成的物理化学性质和分子间相互作用的理解。

材料

氢化可的松（纯度97%）以白色至微白色的晶体粉末形式从BIOSYNTH（瑞士Staad）获得。药用级β-环糊精（β-CD）以白色粉末形式从Cyclolab Ltd.（匈牙利布达佩斯）购买。两种化合物均按原样使用，无需进一步纯化。制备实验溶液时使用了双蒸水。

复合物的制备

氢化可的松与β-环糊精的天然超分子复合物的结晶过程

SCXRD结果

确定的HC@β-CD晶体结构的不对称单元包含一个宿主分子、一个客体分子（空间配位系数为0.5）以及分布在12个位点上的10.5个水分子氧（未包含水分子氢）（图3a和表1）。由于该复合物属于C2空间群，宿主与客体的化学计量比为2:1，两个对称的宿主分子（分别表示为hostA和hostA′）通过分子间的氢键形成经典的“头对头二聚体”结构

结论

在本研究中，我们成功制备并表征了氢化可的松-β-环糊精（HC/β-CD-C）包合物。单晶X射线衍射（SCXRD）直接且高分辨率地证明了氢化可的松被封装在β-环糊精的空腔内。分析显示客体分子在宿主框架内存在位置无序，存在两种不同的取向。这证实了形成了真正的包合物，而不是松散结合的复合物。

作者贡献声明

亚历山德拉·科瓦尔斯卡（Aleksandra Kowalska）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、方法学设计、实验实施、资金申请、数据分析。卢卡什·谢莱谢丘克（Łukasz Szeleszczuk）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、结果验证、实验监督、软件使用、资源协调、项目管理、方法学设计、实验实施、数据分析、概念构思。科斯塔斯·贝萨尼斯（Kostas Bethanis）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、方法学设计、实验实施、数据分析、数据分析、数据管理、概念构思。