阿尔茨海默病（AD）是一种慢性、进行性的神经退行性疾病[1]，会显著影响患者的生活质量，增加护理者的负担，并提高医疗系统的成本[2]。它是导致痴呆最常见的原因[3]，其主要特征是β-淀粉样蛋白（Αβ）以老年斑的形式在细胞外积累，以及过度磷酸化的tau蛋白（p-tau）以神经纤维缠结的形式在神经元内沉积[4][5]。据信，蛋白质聚集、突触丧失和炎症在疾病临床症状出现前至少20年就开始了[6]，早期阶段表现为记忆障碍和认知能力下降[7]。
阿尔茨海默病临床表现中一个常被忽视的方面是运动障碍[8]，这些障碍通常与老年人和阿尔茨海默病患者的认知衰退同时存在[9][10][11][12]。运动功能障碍是阿尔茨海默病的主要致死原因，主要是由于跌倒和吞咽困难导致吸入性肺炎[13][14]。运动障碍包括步态速度减慢、平衡能力下降、灵巧性降低以及肌肉力量和体积减少[15]。有趣的是，越来越多的证据表明阿尔茨海默病患者存在运动功能障碍[16][17][18][19]。一些研究指出，阿尔茨海默病患者的运动变化通常在记忆障碍出现之后才显现[20][21]；然而，其他研究则表明，非认知症状（如运动障碍）可以在阿尔茨海默病的早期阶段就被检测到，甚至早在轻度认知障碍（MCI）的早期迹象之前[22]。早期的运动障碍通常表现为精细运动功能的轻微困难，这些困难会随着年龄的增长而恶化，进而影响粗大运动功能[23][24]。因此，与年龄相关的运动能力下降可能是阿尔茨海默病的特征之一[15][25]，而运动变化的早期出现可能作为临床前阿尔茨海默病的表型标志[26][27][28][29][30]。
迫切需要全面了解阿尔茨海默病相关的各种表型，以便基于更全面的模型开发干预措施，而不仅仅是针对认知衰退。这些非认知症状还包括神经精神和感觉运动方面的问题，它们也会促进疾病的进展[31][32]。改善阿尔茨海默病的症状可以帮助患者完成日常生活活动（ADLs），从而提高他们的生活质量[33][34][35][36]。较低的ADL表现水平与广泛的神经退行性变、更严重的认知功能障碍、身体虚弱以及独立生活能力下降有关[34]，最终可能导致患者需要机构化护理和预期寿命缩短[39][40]。
阿尔茨海默病小鼠模型是研究其表型及其潜在神经生物学机制的宝贵工具[41][42][43]。在这些模型中的行为评估通常侧重于研究与阿尔茨海默病相关的认知功能缺陷，如学习和记忆能力[44][45][46][47]，这些缺陷与海马体、新皮质和边缘系统的突触丧失有关[49]。然而，许多阿尔茨海默病小鼠模型还表现出与年龄相关的运动障碍，表现为活动减少和饲养频率降低[50][51][52]。运动变化与大脑中负责运动功能的区域（包括初级运动皮层、纹状体和黑质）的病理变化有关[15][53]。有多种测试可用于评估小鼠的运动功能，包括力量、协调性和平衡能力[50][54][55]。
尽管已经开发出多种基因改造的小鼠模型来研究阿尔茨海默病的病理机制[56]，但由于5xFAD模型在早期就表现出阿尔茨海默病的病理变化和临床症状[57][58][59]，因此被广泛用于相关研究。这些小鼠表现出与年龄相关的运动功能下降[51][52][57][60]，这与神经元内的Aβ蛋白聚集和细胞外斑块形成导致的脊髓病理变化有关[57]。5xFAD小鼠还表现出认知能力下降，包括与年龄相关的工作记忆缺陷、恐惧条件反射的学习障碍以及识别记忆困难[61][62]。
在这里，我们通过让5xFAD小鼠接受行为测试来研究其与阿尔茨海默病相关的精细运动功能障碍，以评估其粗大和精细运动技能、平衡能力和力量。
