当前癌症治疗的一个重要组成部分是基于铂的化疗,它对多种癌症具有有效的治疗效果[1]、[2]。这些化疗药物,如奥沙利铂、卡铂和顺铂,在治疗睾丸癌、膀胱癌、肺癌和卵巢癌方面发挥了关键作用[3]。它们能够损伤癌细胞的DNA,从而阻止肿瘤的生长和增殖,因此被广泛使用。铂化合物的抗癌症作用主要通过形成DNA加合物实现。这些加合物会干扰转录和DNA复制,导致细胞死亡。基于铂的药物常与其他化疗药物联合使用,以提高整体治疗效果[4]。
尽管效果显著,但基于铂的化疗药物也存在明显的缺点[5]。其中最严重的副作用是心脏毒性,其表现形式多样,从轻微症状到严重的心血管事件都有可能发生。铂化合物的心脏毒性包括直接的心脏损伤、血管病变和电解质失衡。这种毒性可能是即时的,在给药后很快出现,也可能是延迟的,在治疗结束后很长时间才显现。氧化应激、内皮功能障碍、炎症和直接的心肌损伤等多种复杂机制参与了铂诱导的心脏毒性[6]。
基于铂的化疗药物可能对心脏造成严重损害,其影响往往比疾病本身更为严重[7]。直接的心肌损伤是心脏毒性的主要机制之一。化疗药物对心肌细胞的直接损伤会导致心肌细胞坏死和凋亡[8]。铂化合物通过形成DNA加合物严重损害DNA[5]。如果不加以治疗,这种损伤可能导致心肌细胞凋亡。心脏毒性的程度与DNA损伤的程度相关[9]。急性冠状动脉综合征、心力衰竭或左心室射血分数(LVEF)下降可能是这种损伤的表现。血管损伤也是铂基治疗中的另一个重要问题。这些物质可能导致血管毒性,进而引发动脉高血压和内皮功能障碍,增加缺血和血栓栓塞事件的风险,从而加重心脏毒性的总体负担。治疗期间或治疗后立即出现的早期血管毒性尤为值得关注。核因子“κ-light-chain-enhancer”(NF-κB)、瞬时受体电位通道(TRPC 1)表达和蛋白激酶C(PKC)异构体的变化与这种血管毒性有关[10]、[11]。此外,基于铂的化疗药物(如顺铂)还会导致电解质异常,尤其是低镁血症。这些异常可能导致心律失常和其他心脏问题,使患者的治疗更加困难[12]。
由于壳聚糖具有生物相容性、可生物降解性,并能保持活性分子的稳定性同时提高其生物利用度和稳定性,因此成为从植物中提取生物活性物质的有前景的天然来源[13]、[14]、[15]、[16]。壳聚糖的阳离子特性使其能够与生物活性分子和带负电荷的细胞膜发生静电相互作用,从而在生理条件下实现植物化学物质的靶向和可控释放[17]。除了载体作用外,壳聚糖还具有抗病毒、抗真菌、抗菌、抗氧化和抗癌等多种生物活性[2]、[18]、[19]。
研究表明,丁香精油可以治疗肠道感染、具有抗菌作用、促进消化,并具有抗氧化、麻醉、抗菌、抗真菌、抗炎、抗癌和抗寄生虫的特性[20]、[21]。研究[22]、[23]证实了丁香精油的抗病毒、抗癌和细胞毒性作用。丁香精油中含有β-石竹烯、丁香酚和丁香酚乙酸酯。丁香的特殊风味和香气源于丁香酚[24]。
橄榄油富含单不饱和脂肪酸(MUFAs),尤其是油酸,同时还含有亲水性和难皂化化合物,这些成分对其健康益处有贡献。亲水部分含有生育酚和多酚,难皂化部分含有角鲨烯、三萜类化合物和植物甾醇。这些小分子化合物共同赋予橄榄油抗氧化、抗炎和心脏保护作用[25]。单不饱和脂肪酸(MUFAs)和多酚(尤其是酪醇、羟基酪醇和橄榄苦苷)是橄榄油预防多种疾病的重要活性成分[26]、[27]。壳聚糖通过多种机制保护心血管系统,包括其抗氧化、抗炎和降脂作用。与橄榄油和丁香油等化合物联合使用时,壳聚糖可协同发挥心脏健康保护作用。壳聚糖的治疗潜力机制包括:(1) 抗氧化作用,壳聚糖能清除自由基并减轻氧化应激,这是心脏毒性和心脏病的关键因素;(2) 调节脂质代谢,壳聚糖可降低胆固醇水平并减少脂肪吸收,从而防止动脉粥样硬化(心脏病的主要原因);(3) 抗炎作用,壳聚糖能减轻炎症,这对许多心血管疾病至关重要[28]、[29]。
本研究旨在探讨壳聚糖(CS)、壳聚糖-丁香油(CSCO)和壳聚糖-橄榄油(CSOO)对顺铂(CIS)引起的心脏毒性的协同保护作用。