利用壳聚糖-丁香油和壳聚糖-橄榄油通过调节细胞凋亡、氧化应激和炎症通路来减轻顺铂引起的大鼠心脏毒性

时间:2026年2月10日
来源:Journal of Drug Delivery Science and Technology

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cisplatin诱导的心脏毒性通过壳聚糖及其复合物显著缓解,实验显示三种处理组均显著降低心肌酶(CK-MB、Troponin I、BNP)和上调Bcl-2/抑制Bax表达,组织学证实保护效果(110字)

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Mohammad Y. Alfaifi|Mustafa R. Abdulbaqi|Ali A. Shati|Serag Eldin I. Elbehairi|W.Abd El-Fattah|Yasser A. Hassan|Waleed M. Serag|Ebtesam S. Kotb
沙特阿拉伯阿布哈市Alqura’a,King Khalid大学中央实验室,邮政信箱960

摘要

背景

顺铂是一种强效的化疗药物;然而,其临床应用受到脱靶毒性的限制,尤其是心脏毒性。

目的

本研究探讨了壳聚糖(CS)、壳聚糖-丁香油(CSCO)和壳聚糖-橄榄油(CSOO)对顺铂(CIS)引起的心脏毒性的保护作用。

材料与方法

实验分为五组,每组50只雄性大鼠:对照组、CIS组、CS组、CSCO组和CSOO组。除对照组外,所有处理组在第一天均接受腹腔注射12毫克/千克的顺铂,随后连续14天每天口服相应组分的溶液(CS组为1.5毫升/千克,CSCO组和CSOO组分别为其他剂量)。

结果

与对照组相比,CIS组血清CK-MB、肌钙蛋白I和脑利钠肽(BNP)水平显著升高(p<0.001)。壳聚糖、CSCO和CSOO处理显著降低了这些指标(p<0.001)。壳聚糖、CSCO和CSOO组的心脏功能得到改善,表现为血清CK-MB(分别降低90.99%、96.60%和97.47%)、肌钙蛋白I(分别降低62.75%、83.47%和86.96%)和BNP(分别降低76.68%、81.74%和84.97%)。CIS引起的心脏毒性还伴随着α-SMA表达的增加,而所有处理组均能减弱这一现象。此外,壳聚糖、CSCO和CSOO组Bcl-2表达增加(分别增加157.63%、175.05%和180.72%),BAX表达减少(分别减少36.32%、38.55%和39.54%)(p<0.001)。组织学和免疫组化结果证实了这些处理的保护效果。

结论

研究表明,壳聚糖、CSCO和CSOO在减轻顺铂引起的心脏病理变化方面具有显著的治疗潜力。

引言

当前癌症治疗的一个重要组成部分是基于铂的化疗,它对多种癌症具有有效的治疗效果[1]、[2]。这些化疗药物,如奥沙利铂、卡铂和顺铂,在治疗睾丸癌、膀胱癌、肺癌和卵巢癌方面发挥了关键作用[3]。它们能够损伤癌细胞的DNA,从而阻止肿瘤的生长和增殖,因此被广泛使用。铂化合物的抗癌症作用主要通过形成DNA加合物实现。这些加合物会干扰转录和DNA复制,导致细胞死亡。基于铂的药物常与其他化疗药物联合使用,以提高整体治疗效果[4]。
尽管效果显著,但基于铂的化疗药物也存在明显的缺点[5]。其中最严重的副作用是心脏毒性,其表现形式多样,从轻微症状到严重的心血管事件都有可能发生。铂化合物的心脏毒性包括直接的心脏损伤、血管病变和电解质失衡。这种毒性可能是即时的,在给药后很快出现,也可能是延迟的,在治疗结束后很长时间才显现。氧化应激、内皮功能障碍、炎症和直接的心肌损伤等多种复杂机制参与了铂诱导的心脏毒性[6]。
基于铂的化疗药物可能对心脏造成严重损害,其影响往往比疾病本身更为严重[7]。直接的心肌损伤是心脏毒性的主要机制之一。化疗药物对心肌细胞的直接损伤会导致心肌细胞坏死和凋亡[8]。铂化合物通过形成DNA加合物严重损害DNA[5]。如果不加以治疗,这种损伤可能导致心肌细胞凋亡。心脏毒性的程度与DNA损伤的程度相关[9]。急性冠状动脉综合征、心力衰竭或左心室射血分数(LVEF)下降可能是这种损伤的表现。血管损伤也是铂基治疗中的另一个重要问题。这些物质可能导致血管毒性,进而引发动脉高血压和内皮功能障碍,增加缺血和血栓栓塞事件的风险,从而加重心脏毒性的总体负担。治疗期间或治疗后立即出现的早期血管毒性尤为值得关注。核因子“κ-light-chain-enhancer”(NF-κB)、瞬时受体电位通道(TRPC 1)表达和蛋白激酶C(PKC)异构体的变化与这种血管毒性有关[10]、[11]。此外,基于铂的化疗药物(如顺铂)还会导致电解质异常,尤其是低镁血症。这些异常可能导致心律失常和其他心脏问题,使患者的治疗更加困难[12]。
由于壳聚糖具有生物相容性、可生物降解性,并能保持活性分子的稳定性同时提高其生物利用度和稳定性,因此成为从植物中提取生物活性物质的有前景的天然来源[13]、[14]、[15]、[16]。壳聚糖的阳离子特性使其能够与生物活性分子和带负电荷的细胞膜发生静电相互作用,从而在生理条件下实现植物化学物质的靶向和可控释放[17]。除了载体作用外,壳聚糖还具有抗病毒、抗真菌、抗菌、抗氧化和抗癌等多种生物活性[2]、[18]、[19]。
研究表明,丁香精油可以治疗肠道感染、具有抗菌作用、促进消化,并具有抗氧化、麻醉、抗菌、抗真菌、抗炎、抗癌和抗寄生虫的特性[20]、[21]。研究[22]、[23]证实了丁香精油的抗病毒、抗癌和细胞毒性作用。丁香精油中含有β-石竹烯、丁香酚和丁香酚乙酸酯。丁香的特殊风味和香气源于丁香酚[24]。
橄榄油富含单不饱和脂肪酸(MUFAs),尤其是油酸,同时还含有亲水性和难皂化化合物,这些成分对其健康益处有贡献。亲水部分含有生育酚和多酚,难皂化部分含有角鲨烯、三萜类化合物和植物甾醇。这些小分子化合物共同赋予橄榄油抗氧化、抗炎和心脏保护作用[25]。单不饱和脂肪酸(MUFAs)和多酚(尤其是酪醇、羟基酪醇和橄榄苦苷)是橄榄油预防多种疾病的重要活性成分[26]、[27]。壳聚糖通过多种机制保护心血管系统,包括其抗氧化、抗炎和降脂作用。与橄榄油和丁香油等化合物联合使用时,壳聚糖可协同发挥心脏健康保护作用。壳聚糖的治疗潜力机制包括:(1) 抗氧化作用,壳聚糖能清除自由基并减轻氧化应激,这是心脏毒性和心脏病的关键因素;(2) 调节脂质代谢,壳聚糖可降低胆固醇水平并减少脂肪吸收,从而防止动脉粥样硬化(心脏病的主要原因);(3) 抗炎作用,壳聚糖能减轻炎症,这对许多心血管疾病至关重要[28]、[29]。
本研究旨在探讨壳聚糖(CS)、壳聚糖-丁香油(CSCO)和壳聚糖-橄榄油(CSOO)对顺铂(CIS)引起的心脏毒性的协同保护作用。

化学物质、试剂和试剂盒

顺铂购自Oncotec Pharma Produktion GmbH(德国)(产品名称:Cisplatine® Mylan 50 ml小瓶)。壳聚糖(低分子量)、丁香油和橄榄油均来自Sigma-Aldrich公司(药用级)。其他所有化学物质和试剂均为分析级,购自可靠的商业公司。肌酸激酶MB(CK-MB)免疫抑制动力学紫外检测试剂盒(目录编号:1001054)购自Spinreact, S.A. /S.A.U.(西班牙)。

CIS、CS、CSCO和CSOO对H9c2大鼠心肌细胞数量的影响

图1显示,CIS组中的H9c2大鼠心肌细胞数量显著减少至6.31±2.11(10^5)个细胞(p<0.001),而对照组为9.96±2.31(10^5)个细胞;CS组、CSCO组和CSOO组的细胞数量分别显著增加至9.3±3.05(10^5)、8.55±3.07(10^5)和9.71±3.11(10^5)个细胞(p<0.001)。与CIS组相比,CS组、CSCO组和CSOO组的细胞存活率分别提高了93%、85.5%和97.1%。

结论

研究表明,壳聚糖、CSCO和CSOO可以减轻顺铂对大鼠的心脏毒性作用。顺铂这种化疗药物可导致心脏损伤、氧化应激和心脏组织变化。在顺铂治疗后的14天内,口服给予壳聚糖、CSCO和CSOO可减轻这些变化,改善抗氧化状态,降低脂质过氧化,使心脏酶水平恢复正常,通过降低Bax表达和增加Bcl-2表达来减少炎症和细胞凋亡。

作者贡献声明

Mohammad Y. Alfaifi:撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、软件使用。Yasser A. Hassan:数据整理、方法学设计、软件使用、验证、初稿撰写。Mustafa R. Abdulbaqi:数据整理、方法学设计、软件使用、验证、初稿撰写。Ebtesam S. Kotb:撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、方法学设计、数据整理。Waleed M. Serag:撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写。

致谢与资金声明

作者感谢King Khalid大学高等教育基金在“中央实验室研究支持计划”(项目编号:CL/54/45)下对本研究的资助。

伦理声明

根据美国国立卫生研究院(NIH)关于实验动物护理和使用的指南(批准编号:SUEZ Sci_IRB:16/03/2025/18),苏伊士大学机构动物伦理委员会(IAEC)批准了这项在成年Sprague-Dawley大鼠中进行的体内实验。

利益冲突声明

本文不存在任何利益冲突或需要披露的情况。

数据获取

相关作者可应合理要求提供支持研究结果的数据。

利益冲突声明

我们确认本文不存在已知的利益冲突,且本研究未接受任何可能影响结果的财务支持。我们确认所有署名作者均已审阅并批准了本文,且没有其他符合作者资格但未列入名单的人员。我们还确认文中作者的排序已获得所有作者的认可。

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