研究表明，低等脊椎动物（如蝾螈和斑马鱼）在整个成年期都保持心脏再生能力，即使部分心肌切除后也能完全恢复[1,2]。相比之下，哺乳动物的心脏在出生后很快失去这种再生能力，无法修复损伤[3,4]。这种差异可能与有氧代谢和心肌细胞成熟有关[5, [6], [7]，但具体机制尚不清楚。阐明心脏再生的调控机制和关键因素可能为心肌修复和心力衰竭治疗提供重要见解。
人们一直在探索新的方法来再生心肌细胞和修复心脏。人们直接将胚胎干细胞或诱导多能干细胞分化为心肌细胞（CMs）以替代受损细胞[8]。然而，分化的外源心肌细胞难以与现有心肌整合，可能导致心动过速和心脏猝死[8,9]。也有人尝试从现有心肌细胞中再生新的心肌细胞，但这不需要组织整合和工程化处理，但效率有限，无法满足再生需求[10, [11], [12]。因此，迫切需要更有效的再生方法。
LARP7是一种La家族RNA结合蛋白，能与7SK小核RNA（snRNA）的3′端结合，7SK小核RNA是细胞中最丰富的長非编码RNA之一。LARP7与甲基磷酸酶 capped酶（MePCE）共同形成7SK小核核糖核蛋白（snRNP）复合物。核内的7SK snRNP与正向转录延伸因子b（P-TEFb）复合物相互作用，后者是RNA暂停释放的主要调节因子，从而阻止其与染色质的结合[13]。因此，LARP7在RNA聚合酶II（RNAPII）的暂停释放过程中起抑制作用。我们的最新研究发现，LARP7还对7SKRNA和RNAPII的暂停释放具有独立作用。LARP7能响应DNA损伤并干扰同源重组[14]。此外，LARP7作为SIRT1的变构激活剂，可缓解细胞衰老和衰老相关的血管病变[15]。LARP7还被发现是器官发育的关键调节因子。LARP7缺失的小鼠会出现原发性侏儒症和心脏缺陷，并在出生前死亡；同时，LARP7可通过促进成年心肌细胞中的线粒体生物发生来缓解损伤后的心脏重塑[16]。还有一些研究表明，LARP7可通过上调细胞周期相关蛋白（如CDK1）促进多种类型肿瘤的发展[17,18]。此外，LARP7还能维持Lin28 mRNA的稳定性，从而促进胚胎干细胞的更新[19,20]。然而，LARP7在心脏再生和修复中的作用仍不清楚。
在本研究中，我们发现LARP7的表达与心脏增殖能力相关。LARP7过表达可促进G2/M期转换，从而促进心肌细胞增殖并延长新生心肌的增殖窗口期。机制上，LARP7通过激活SIRT1、去乙酰化p53来解除p21对CCNB1/CDK1的抑制，从而克服G2/M检查点。我们进一步引入了两个G1/S激活因子CDK4和CCND1，形成了三因子组合，显著增强了LARP7的促增殖能力和心脏再生效果。总体而言，本研究表明LARP7是一种新的细胞周期激活因子，为有效促进心脏再生提供了新的方法。
