对索托拉西布相关肝胆系统不良事件的深入研究：基于美国食品药品监督管理局（FDA）的不良事件报告系统

本研究基于FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库，分析索拉非尼相关肝胆不良反应。通过ROR、PRR、BCPNN和MGPS四种算法进行信号检测，发现291例肝胆不良反应，其中15个PT信号（11个未在说明书列出），包括肝功能异常、胆汁淤积和胆汁性肝损伤。结论指出，索拉非尼与肝胆不良反应存在关联，需临床关注。

潘新梅|张琳|谢琳莉|李小红|李颖|王倩|胡静

陆军医科大学（第三军医大学）第一附属医院药学系，中国重庆400038

摘要

目的

本研究通过美国食品药品监督管理局（FDA）不良事件报告系统（FAERS）数据库，探索索托拉西布相关的肝胆系统不良事件（AEs），为临床安全使用提供参考。

材料与方法

我们从2021年5月28日至2024年9月30日提取了FAERS数据库中关于索托拉西布的AE报告数据。我们使用了四种不平衡性分析算法来全面识别与索托拉西布相关的AE信号，包括报告比值比（ROR）、比例报告比（PRR）、贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）和多项伽马泊松收缩器（MGPS）。我们重点分析和评估了肝胆系统AE的信号，并描述了它们的特征和风险因素。

结果

我们共收集到2383例以索托拉西布为主要可疑药物的AE病例。其中291例与肝胆系统AE相关，涉及36个PT（Procedural Terms），其中15个PT具有阳性信号。在阳性信号中，有11个PT未在药品说明书中标明，其中肝功能异常、胆汁淤积和胆汁淤积性肝损伤的信号较强。通过性别、年龄、报告者类型和严重程度进行分析后，索托拉西布与肝胆系统AE之间仍存在相关性，但在层次结构上有所不同。肝毒性和药物诱导的肝损伤被归类为中等临床优先级，应在临床实践中予以重视。

结论

本研究通过FAERS数据挖掘获得了索托拉西布的真实的肝胆毒性谱、特征及影响因素，为医疗专业人员有效管理临床实践中索托拉西布相关肝胆系统AE的风险提供了有价值的见解。

引言

KRAS是人类癌症中最常见的突变基因，其中密码子12的突变占91%，可进一步分为五种亚型：G12C、V、D、A和S。KRAS p.G12C突变大约存在于13%的肺癌中[1]，[2]。索托拉西布是首个上市的KRAS p.G12C抑制剂，于2021年5月获得FDA的条件性加速批准，用于治疗携带KRAS p.G12C突变的成人局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的二线系统治疗。它通过不可逆地结合KRAS p.G12C半胱氨酸残基，将蛋白质锁定在其非活性形式，从而抑制肿瘤细胞生长并促进细胞凋亡[3]。美国国家综合癌症网络（NCCN）、英国国家健康与护理卓越研究所和欧洲医学肿瘤学会的指南也推荐将其作为二线或后续治疗手段[4]，[5]，[6]，[7]。

尽管索托拉西布具有显著的临床益处并得到广泛认可，但其AE在全身范围内广泛存在且发生率较高，尤其是肝胆毒性，这是一种需要特别关注的AE[8]，[9]，[10]。这也是导致某些已批准药物受限或停产的常见原因之一[11]。临床试验在特定条件下进行，可能无法反映实际临床情况。因此，索托拉西布的真实安全性一直存在不确定性，亟需相关的高质量研究。现有研究文献主要关注索托拉西布的总体AE，而未特别关注需要特别关注的肝胆毒性[12]，[13]，[14]，[15]。鉴于索托拉西布的广泛应用和不断增加的适应症，有必要探讨重要肝胆系统AE的发生情况及其主要发生时间，以确保患者安全和治疗效果。FDA不良事件报告系统（FAERS）是一个公共数据库，旨在帮助FDA对药物和治疗产品进行上市后的安全监测，是世界上最大的药物警戒数据库之一[16]。因此，我们基于FAERS数据进行了这项系统性的药物警戒研究，旨在探索索托拉西布潜在的肝胆系统AE信号，特别是未在说明书中标明的AE信号，为索托拉西布的安全使用提供参考。

数据来源与预处理

这项观察性、回顾性药物警戒研究使用了公开可获取的FAERS数据库。FAERS汇集了AE报告，研究人员可以通过数据挖掘定量检测药物与AE之间的统计关联[17]。FAERS数据库每季度更新一次，我们下载了2021年第一季度至2024年第三季度的ASCII文件。为了减少偏差，本研究排除了上市前的数据。

描述性特征

本研究在去除重复数据后，共收集到2383份与索托拉西布AE相关的报告。报告患者的平均年龄为68岁（IQR 61–74岁），报告的肝胆系统AE患者的平均年龄为67岁（IQR 60–73岁）。不同性别的报告数量基本相同，女性患者略多（824例 vs 821例）。病例高峰出现在2023年（50.86%），主要由医疗人员报告。主要报告国家为美国。

讨论

我们的研究基于FAERS数据库，收集了2021年5月28日至2024年9月30日期间索托拉西布的真实世界数据。通过不平衡性分析，我们确定索托拉西布在SOC（Systematic Organ Classification）层面具有强烈的肝胆系统障碍阳性信号，在PT层面有15个肝胆系统相关AE的阳性信号，经进一步分析后发现其中11个未在药品说明书中标明。我们还探讨了这些AE的临床特征。

结论

本研究的药物警戒报告提供了索托拉西布与肝胆系统AE之间的最新分析结果。我们发现使用索托拉西布时，肝胆系统AE的发生率增加，联合治疗进一步增加了肝胆系统AE的风险。这项研究为医疗专业人员识别和减轻索托拉西布相关肝胆系统AE提供了有价值的证据，有助于其在临床实践中的安全合理使用。

资金来源

本研究未获得公共、商业或非营利部门的任何特定资助。

数据可用性声明

如需，可向通讯作者索取支持本研究结果的数据。

伦理声明

这些患者的数据已由FAERS数据库进行了去标识处理；因此，无需伦理委员会批准。

作者贡献声明

潘新梅：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿构思。张琳：软件与方法学。谢琳莉：数据整理。李小红：正式分析。李颖：正式分析。王倩：撰写 – 审稿与编辑。胡静：撰写 – 审稿与编辑。

利益冲突声明

作者声明本研究在没有任何可能被视为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行。

致谢

作者感谢FDA提供并允许使用本研究分析的数据。