综述：以法尼基转移酶为靶点进行癌症治疗及其他应用

法尼基转移酶（FTase）催化Ras蛋白羧基端CaaX motif的脂质修饰，是Ras激活的关键步骤。早期FTIs因GGTase I介导的替代途径耐药而失败，新型FTIs通过结构优化和联合疗法显著提升疗效，并扩展至阿尔茨海默病等神经退行性疾病治疗。

作者：龙灿梅、韩晓、王大伟、杨光富

单位：中国华中师范大学化学学院，绿色农药国家重点实验室，智能生物传感器技术与健康国际联合研究中心，武汉430079，中国

摘要

法尼基转移酶（FTase）参与Ras蛋白的链烯基化修饰，这是其激活过程中的关键步骤。历史上，由于Ras蛋白可通过香叶基香叶基转移酶I（GGTase I）进行替代性链烯基化修饰，因此法尼基转移酶抑制剂（FTIs）在针对Ras驱动的癌症治疗中效果不佳。近期通过结构导向设计、表型筛选或计算方法开发的下一代FTIs在选择性、同时靶向FTase和GGTase I以及增强肽模拟分子亲和力方面取得了显著进展，从而克服了耐药性问题。将这些抑制剂与靶向药物或免疫疗法联合使用可产生协同的抗肿瘤效果。FTIs也被研究用于神经退行性疾病、感染性疾病和病毒性疾病的治疗。本文综述了FTIs的研究进展、联合用药策略及其在多种疾病中的应用潜力，解释了为什么现代FTI疗法能够取得早期疗法未能实现的成功。

部分内容摘录

法尼基转移酶可能参与更复杂的信号调控

FTase将一个15个碳原子的法尼基基团连接到含有C末端CaaX结构的Ras蛋白上，其中C通常代表半胱氨酸，‘a’表示一个脂肪族氨基酸，X残基决定了所引入的特定链烯基基团（图1）。这种脂质修饰有助于Ras蛋白锚定在细胞膜内层，这是其在细胞信号通路中发挥生物学作用的关键步骤。

新型法尼基转移酶抑制剂的最新研究

开发FTIs面临诸多挑战，包括存在替代性链烯基化途径会降低其疗效，以及需要实现对癌细胞的选择性抑制。为解决这些问题，需要采用多种创新方法。[28],[29] 表型筛选可以在不了解具体分子靶点的情况下识别活性化合物，包括FTase和GGTase。[30],[31] 特殊的化学骨架设计也有助于提高抑制剂的效力。

FTIs的联合疗法与协同作用

将FTIs与其他药物联合使用对于克服其作为单一疗法的局限性、提升治疗效果至关重要。FTIs常因补偿机制（如替代性链烯基化或旁路通路的激活）而产生耐药性。将FTIs与针对PI3K或MAPK等通路的抑制剂联合使用可产生协同效应，阻断适应性耐药性并促进肿瘤细胞凋亡。此外，FTIs与免疫检查点抑制剂的联合应用也有潜力。

FTIs在非癌症疾病中的应用

在阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病中，蛋白质的法尼基化水平升高。研究表明抑制神经元中的FTase可减轻AD相关的病理过程。[58] 靶向FTase或其相关信号通路可能是治疗AD的创新策略，有助于保护记忆并减少淀粉样蛋白斑块造成的脑损伤。[59] 例如，FTI LNK-754通过靶向相关通路显示出治疗AD的潜力。

结论与未来展望

近期FTIs的研究进展得益于支架修饰、表型筛选和计算机辅助分子设计等方法的创新。这些方法促进了结构新颖的FTIs的开发。尤其是联合疗法在克服通路冗余导致的耐药性方面表现出巨大潜力，与靶向治疗或免疫疗法结合使用时效果更佳。FTIs还在其他领域展现出广泛应用前景。

作者贡献声明

龙灿梅：撰写初稿、数据整理、概念构建。韩晓：撰写初稿、数据整理。王大伟：审稿与编辑、监督工作、概念构建。杨光富：审稿与编辑、监督工作、概念构建。

致谢

本研究得到了中国国家重点研发计划（项目编号2023YFD1700500）、国家自然科学基金（项目编号22422702）以及中国博士后科学基金会博士后奖学金（B级，项目编号GZB20230250）的支持。

利益声明

作者声明不存在利益冲突。