二氢槲皮素通过调控HIF-1α/VEGF通路改善代谢功能障碍相关脂肪肝病的分子机制研究

本研究通过网络药理学结合体内外实验，首次揭示二氢槲皮素（DHQ）通过激活LKB1-AMPK轴并抑制HIF-1α/VEGF信号通路，改善代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）的分子机制。实验证实DHQ能显著降低模型小鼠肝脏脂质沉积和炎症因子（IL-1β、TNF-α等）表达，并在细胞水平验证CoCl2诱导的HIF-1α活化可逆转DHQ的保护作用，为天然产物治疗MASLD提供了新靶点。

分子机制探索：从网络药理学到靶点验证

通过GeneCards、Super-PRED等数据库筛选出37个DHQ与MASLD的共同作用靶点，蛋白互作网络分析识别出AKT1、ESR1、PPARG、HIF-1A和MMP9等5个核心靶标。分子对接显示DHQ与HIF-1A结合能最低（-8.1 kcal/mol），KEGG富集分析提示HIF-1信号通路可能是关键作用通路。

动物实验验证：DHQ改善MASLD病理表型

采用高脂饮食诱导的C57BL/6J小鼠模型显示，DHQ（40/80 mg/kg）干预6周后：

• •
  体重和肝重显著降低（p<0.001）
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  血清ALT、AST、TG、TC、LDL-C水平下降，HDL-C升高
• •
  肝组织H&E染色显示脂质空泡减少
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  炎症因子IL-1β、IL-18、TNF-α、IL-6的mRNA和蛋白表达下调

机制深入解析：双通路调控网络

Western blot和RT-qPCR结果显示：

1. 1.
   脂代谢通路：DHQ上调p-LKB1/LKB1（1.5倍）和p-AMPK/AMPK（1.8倍），抑制p-ACC/ACC（0.4倍）
2. 2.
   缺氧信号通路：HIF-1α和VEGF表达分别降低62.3%和57.6%
3. 3.
   剂量效应：高剂量组（80 mg/kg）效果优于低剂量组

细胞模型佐证：HIF-1α的核心作用

在0.5 mmol/L油酸诱导的HepG2细胞模型中：

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  DHQ（50/100 μmol/L）处理24小时后，Oil Red O染色显示脂滴减少68%
• •
  CoCl₂（100 μmol/L）激活HIF-1α后，部分逆转DHQ的降脂抗炎作用
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  DHQ+CoCl₂组较单用DHQ组：TG含量回升42%，IL-1β表达增加2.3倍

结论与展望

研究表明DHQ通过"LKB1-AMPK-ACC"代谢轴和"HIF-1α-VEGF"缺氧信号轴的双重调节，改善MASLD的脂质代谢紊乱和炎症反应。特别发现CoCl₂诱导的HIF-1α稳定化可削弱DHQ疗效，证实该通路的关键地位。为将DHQ开发为MASLD治疗药物提供了实验依据，但临床转化仍需进一步研究。