口腔疾病是全球最普遍的健康问题，其患病率超过了所有主要非传染性疾病（如心血管疾病和糖尿病）[1]。根据美国马里兰州贝塞斯达国家牙科与颅面研究所 (NIDCR) 2021年的数据，工作年龄段的成年人中龋齿、牙周病和口腔癌的总体负担在过去二十年里变化不大。20-64岁的成年人中近90%患有龋齿，而45-64岁的成年人中几乎有一半患有牙周病。在老年人群中，牙齿缺失现象仍然非常普遍，75岁以上的成年人中超过一半的人剩余的牙齿少于21颗。这些疾病会损害关键的口腔和牙齿组织，经常需要临床干预。例如，龋齿会从牙釉质发展到牙本质-牙髓复合体，根据严重程度需要采取修复或根管治疗[2]。牙周病会破坏支撑牙齿的结构，常常导致牙齿丧失，而牙科植入物已成为最常见的替代疗法[3],[4]。
尽管在修复材料和种植学方面取得了重大进展，但目前的治疗方法仍无法完全复制天然牙齿组织的复杂性和功能性。例如，由于边缘间隙和细菌侵入，树脂与牙齿界面常常会引发继发性龋齿[5]；根管治疗虽然有效，但会永久性地去除牙髓，从而削弱牙齿的结构完整性并丧失本体感觉功能[6]；而植入物虽然能与骨结合，但缺乏牙周韧带的支持，并且不可避免地会出现边缘骨质流失——这种情况在植入后第一年最为明显——这种流失会因微生物菌群失调和宿主因素而加剧[7],[8]。此外，颞下颌关节 (TMJ) 疾病（如骨关节炎 OA）也体现了口腔和颅面健康的更广泛挑战，因为目前尚无能够改变疾病进程的治疗方法，而鉴于关节软骨有限的自我修复能力，迫切需要再生疗法[9],[10]。
为应对这些挑战，再生牙科作为一个跨学科领域应运而生，它将牙科材料科学与组织工程相结合，开发针对口腔疾病的先进疗法。成功的再生需要精心协调关键的相互依赖的生物过程，包括免疫调节、血管生成、干细胞激活和抗菌防御[11],[12],[13],[14]。受伤后，口腔组织会进入一个容易受到细菌感染的炎症状态。因此，有效的再生首先需要通过抗菌干预来控制病原体并减少炎症。同样重要的是精细调节免疫反应，特别是将巨噬细胞从促炎型转变为促再生型。这种免疫学转变能够激活内源性干细胞，这些干细胞不仅有助于新组织的形成，还能增强免疫调节。免疫细胞和干细胞共同促进血管生成，恢复愈合部位的血液供应。在这种促再生微环境中，干细胞分化并重建细胞外基质 (ECM)，最终恢复组织结构和功能。
将这些生物学要求转化为有效疗法需要先进的生物材料，而纳米材料在协调这些复杂过程中具有独特优势。它们的高表面积与体积比显著增强了生物活性，使其比传统材料具有更优的治疗效果[15]。例如，纳米颗粒能够高效穿透组织及细胞内空间，作为生长因子、核酸和抗菌剂的多功能载体。其可调节的大小、电荷、表面化学性质和降解性使得能够精确控制释放动力学，并在动态的口腔微环境中实现靶向递送[16]。除了被动递送外，功能性纳米颗粒还能主动调节免疫反应、减少氧化应激并影响细胞信号传导，从而促进再生。此外，纳米纤维和纳米拓扑支架能够模拟天然 ECM 的结构和生化信号。这些纳米级特性通过整合素介导的相互作用增强干细胞的黏附性，通过机械转导引导特定类型的细胞分化，并促进有序的基质沉积[17]。通过结合递送功能与结构和生物活性引导，纳米材料加速并增强了功能性牙齿组织的再生[18]。
本文旨在从四个关键维度批判性地评估当前用于再生牙科的治疗纳米材料的进展。首先，我们概述了最需要再生干预的口腔组织类型。其次，我们讨论了支持成功组织再生的基本生物过程，包括免疫调节、血管生成、干细胞激活和抗菌防御。第三，我们分类了针对这些过程设计的各种纳米材料平台，并强调了如何根据具体治疗目标调整其物理化学性质。最后，我们评估了体外和体内研究的临床前证据，说明了这些纳米材料如何与口腔组织相互作用以促进再生。虽然主要关注的是修复因口腔疾病受损的组织，但再生牙科也涵盖了应对与年龄相关的组织退化的策略[19]。先进的纳米材料结合干细胞技术，不仅具有修复损伤的潜力，还有助于恢复老化的牙齿组织，最终恢复其功能和患者的生活质量。
