尽管研究表明每日补充叶酸能将新生儿神经管缺陷（NTDs）的发生率降低高达70%，但其不稳定性（尤其是热降解）使得食品强化计划效果受限，加之部分人群仍面临NTDs高风险。传统的聚合物给药系统往往因对聚合物性质如何影响药物释放动力学的理解不足，难以维持长期释放，常常需要复杂的共混或涂层策略，使得制备和机制理解都变得复杂。为此，研究者们将目光投向了一种新型的、基于模块化肽模拟聚酯的简单给药体系，旨在实现叶酸的可调、长期释放。该研究成果发表在《Biomacromolecules》上。
为开展研究，研究人员主要采用了以下几项关键技术方法：首先，通过碳二亚胺介导的逐步聚合反应，合成了两种化学组成不同的共聚酯P1和P2，其单体分别模拟苯丙氨酸（疏水）和丙氨酸（亲水），并引入了香豆素单体（m3）用于紫外光交联。其次，利用压缩成型技术制备了载药聚合物薄膜，形成结构简单的片状给药系统。然后，在模拟生理条件（37°C， PBS缓冲液）下进行了长达55天的体外释放实验，通过高效液相色谱（HPLC）定量叶酸释放量。同时，综合运用了扫描电子显微镜（SEM）、差示扫描量热法（DSC）、热重分析（TGA）、凝胶渗透色谱（GPC）和核磁共振（NMR）等多种表征技术，对聚合物的物理化学性质、薄膜的溶胀、降解和形态变化进行了系统评估。此外，还通过拟合六种不同的动力学模型（如Korsmeyer-Peppas模型、Peppas-Sahlin模型等）来分析释放机制。最后，为了从分子层面理解相互作用，研究团队还进行了原子尺度分子动力学（MD）模拟，探究了聚合物-水、聚合物-叶酸之间的氢键、相互作用能及扩散行为。
1. 聚合物合成、物理化学表征和输送系统制备
研究合成了P1和P2两种共聚酯，其结构明确，分子量分布相似，且具有较低的玻璃化转变温度（Tg< 25°C），表明在生理条件下呈柔软、高弹态，有利于分子扩散。通过压缩成型和紫外交联成功制备了载药薄膜，并证实了该过程能有效保护叶酸免受热和光降解，且叶酸在聚合物基体中分布均匀，起到增塑作用，进一步增加了链段活动性。
2. 叶酸累积释放和动力学
释放研究显示，在约55天（1306小时）内，交联状态和聚合物组成显著影响叶酸释放。交联载体的释放速率慢于非交联载体，突显了交联剂m3在稳定网络、延缓水合和降解方面的关键作用。在相同交联状态下，基于亲水单体m2的P2载体比基于疏水单体m1的P1载体释放快得多，这归因于P2更高的亲水性促进了水吸收和水解。P1的疏水性和与叶酸之间可能的π-π相互作用则有利于更稳定、更缓慢的释放。
3. 叶酸输送系统的溶胀和降解行为
溶胀和降解表征进一步印证了化学组成的影响。P1基系统由于疏水单体m1限制了水的渗入，表现出较低的溶胀率和以表面侵蚀为主的降解行为，利于持续控释。而P2基系统则表现出高溶胀率，水大量渗入导致整体（bulk）降解加速，并伴随明显的叶酸相分离，这与观察到的快速释放行为一致。
4. 叶酸释放机制的建模
通过对释放数据进行六种动力学模型拟合，发现P1基系统（无论是否交联）的释放主要受菲克扩散机制主导，而P2基系统的释放则与超Case-II传输机制（由溶胀和基质松弛主导）更为吻合。模型分析为理解不同聚合物组成下的主导释放机制提供了定量依据。
5. 药物载体的形态表征
扫描电子显微镜（SEM）图像显示，经过长期孵育后，P1+FA薄膜表面和截面均保持致密完整，孔隙极少。相反，P2+FA薄膜则形成了大量表面和内部孔隙，这与其高溶胀、快速降解和药物相分离的现象相符，孔隙的形成进一步促进了水和药物的扩散。
6. 分子动力学模拟揭示聚合物化学对叶酸传输的影响
分子动力学（MD）模拟从原子尺度提供了深入见解：
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聚合物-水相互作用：P2与水的氢键数量多于P1，且水在P2中的扩散系数更高，这与P2更高的亲水性和实验观察到的更快水合一致。
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聚合物构象行为和水迁移率：水合后，疏水的P1链构象更紧凑，而亲水的P2链更舒展。P2中水分子间形成的氢键更少，也利于其扩散。
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聚合物-药物相互作用：在所有水浓度下，P2与叶酸形成的氢键均多于P1，这种更强的亲和力与P2的增强水合和结构灵活性有关，可能促进了叶酸在基质中的“接力”式扩散。
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竞争性氢键和药物迁移率：随着水含量增加，聚合物-叶酸氢键减少，但P2仍保持更多氢键。同时，叶酸在P2中的扩散系数显著高于在P1中，尤其是在有水存在的情况下。这解释了P2体系中药物的更快释放。
总之，这项研究证实，通过精心选择单体（如疏水的苯丙氨酸类似物m1和亲水的丙氨酸类似物m2）并控制交联状态，可以精细调控基于肽模拟聚酯的给药系统对叶酸的长期释放性能。该工作的重要意义在于，它避开了复杂的设备几何设计，转而通过简单的聚合物化学调控来实现目标。全面的实验表征结合深入的分子动力学模拟，不仅清晰地揭示了聚合物功能基团、水和叶酸分子之间的物理化学相互作用是控制释放动力学的核心，而且为未来设计具有特定释放特性的新型聚合物输送系统提供了宝贵的分子层面指导原则。该策略有望扩展到其他需要长期、可控给药的营养补充剂或治疗药物领域。
