综述：α-突触核蛋白单克隆抗体在帕金森病中的应用：是未能实现的承诺，还是尚未发挥的潜力？

本文综述了单克隆抗体（mAb）在帕金森病（PD）靶向α-突触核蛋白（α-Syn）聚集的治疗进展，指出尽管动物模型显示潜力，但多项临床试验（n=786）证实mAb未达到疗效终点，主要受限于血脑屏障渗透、病理异质性、干预时机及PET示踪技术不足，需针对性优化策略。

马克·梅萨克（Mark Messak）|艾哈迈德·阿卜杜勒马吉德（Ahmed Abdelmageed）|优素福·A·卡塔布（Youssef A. Khattab）|格吉斯·阿尔塔拉布（Gergis Altalab）|优素福·曼杜尔（Youssef Mandour）|奥马尔·沙克尔（Omar Shaker）

埃及赫尔万大学（Helwan University）医学院

摘要

背景

单克隆抗体（mAbs）在针对帕金森病（PD）中的α-突触核蛋白（α-Syn）聚集方面的治疗效果令人失望，这使我们质疑这种治疗方法是否存在根本性缺陷，还是其潜力尚未得到充分发挥。本文旨在评估现有证据，识别阻碍该治疗方法的关键挑战，并提出未来研究的重点方向。

方法

本文对相关文献进行了叙述性回顾，重点关注安全性、有效性、药代动力学、中枢神经系统（CNS）暴露、外周和中枢靶点结合、新兴生物标志物以及PET扫描成像示踪剂等方面的证据，同时借鉴了阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）免疫治疗的发展经验。

发现

共确定了五项随机对照试验（RCTs），其中三项为一期试验，两项为二期试验，这些试验测试了三种不同形式的单克隆抗体（n = 786人）。所有研究表明单克隆抗体总体上是安全的。它们在脑脊液（CSF）中的浓度较低但可测量（CSF:血清 = 0.2–0.5%），但关于中枢靶点结合的证据有限。二期试验未能达到主要疗效终点，也未显示出疾病进展的显著减缓（Cinpanemab 250 mg P值 = 0.7，1250 mg P值 = 0.78，3500 mg P值 = 0.7；Prasinezumab 1500 mg P值 = 0.24，4500 mg P值 = 0.72）。这些令人失望的结果归因于多种因素，包括干预时机不当、血脑屏障（BBB）渗透性差、α-Syn病理学异质性、未使用敏感工具检测中枢靶点结合，以及PET扫描示踪剂开发延迟。

结论

尽管有强有力的临床前证据支持单克隆抗体在帕金森病中的疗效，但诸多限制因素阻碍了其转化为实际的临床益处。这些限制并不一定表明治疗概念存在根本性缺陷，但确实凸显了未来研究需要优先解决这些问题的紧迫性。

引言

根据2021年全球疾病负担（Global Burden of Disease, GBD）数据，帕金森病是全球第二常见的神经退行性疾病，影响全球1177万人，自1990年以来患病人数增加了2.75倍[1]。病理学上，帕金森病表现为黑质致密部（substantia nigra pars compacta）多巴胺能神经元的退化以及主要由α-突触核蛋白（α-Syn）组成的路易小体（Lewy bodies）的存在[2][3][4]。α-Syn是一种突触前蛋白，参与突触调节和多巴胺神经传递，其积累会通过抑制酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase）的活性来损害多巴胺合成[5][6][7][8]。因此，针对α-Syn聚集成为帕金森病的一种有前景的疾病修饰治疗策略[9]。

单克隆抗体（mAb），也称为抗α-突触核蛋白抗体，被提议用于中和错误折叠的α-Syn聚集[10]。在转基因小鼠的研究中，单克隆抗体成功促进了细胞外α-Syn的清除，减轻了神经元退化，并减少了运动功能障碍，表明以α-突触核蛋白为靶点的免疫疗法可能成为帕金森病患者的未来治疗手段[10,12]。

然而，在人类受试者中，与动物模型研究中的积极结果相比，关于这些抗体在帕金森病中的安全性和有效性进行的试验很少，且大多未能取得成功。Buur等人进行的一项研究评估了Lu AF82422的安全性和耐受性[13]，该研究包括健康个体和特发性帕金森病（idiopathic Parkinson’s disease, IPD）患者，参与者接受了单次静脉注射Lu-AF82422或安慰剂。研究表明该药物具有安全性，适合进一步开发和试验[13]。Lang等人对早期帕金森病患者进行了Cinpanemab的研究，结果显示Cinpanemab未能在疾病进展上产生与安慰剂相比的差异，并且Cinpanemab组出现了更多轻度至中度的不良反应[14]。这些临床前结果与临床试验结果的差异凸显了这些药物在帕金森病治疗潜力方面的关键问题。靶点特异性、患者选择、干预时机以及α-Syn病理学的异质性等因素可能会影响这些药物的效果。

因此，本文旨在评估单克隆抗体在帕金森病患者中的疗效和安全性，分析以往试验结果的原因，并确定这些令人失望的结果是否反映了无法克服的治疗限制，或者是否需要更好的干预时机、改进给药策略和更严格的患者选择。同时，本文还指出了未来研究需要考虑的方向，以优化α-Syn免疫疗法在帕金森病中的治疗效果。

部分摘录

人类临床试验的特点

迄今为止，仅有三种α-突触核蛋白抗体——Cinpanemab、Prasinezumab和Lu-AF82422——进入了临床试验阶段，并在2018年至2024年间发表了五项不同的随机对照试验（RCTs）对其进行了评估。这些研究共招募了786名参与者，其中三项为一期试验，主要关注药代动力学、安全性和耐受性[13,15,16]，两项为大规模的多中心二期试验，旨在评估临床疗效[14,17]。

适用于早期至中度帕金森病的成年人

讨论

尽管临床前数据令人鼓舞，并且有明确的理由支持针对α-Syn聚集的治疗策略，但单克隆抗体在帕金森病中的临床试验结果仍令人失望，未能有效抑制α-Syn聚集。在纳入的研究中，单克隆抗体治疗显示出了可接受的安全性，但未能持续且显著地减缓运动和非运动功能的进展。这种强烈的靶向治疗效果与实际疾病改善效果之间的差异表明……

未来研究方向

要真正确定单克隆抗体在帕金森病中的潜在疗效，首先必须解决其存在的限制。虽然关于提高血脑屏障（BBB）渗透性的临床前研究具有前景，但这些技术仍需转化为人体研究以进一步验证其可行性和安全性。据我们所知，大多数临床前研究仅关注提高单克隆抗体的BBB穿透性；然而，对于促进单克隆抗体在大脑中扩散的技术关注较少

结论

尽管有强有力的临床前证据支持单克隆抗体在帕金森病中的疗效，但多种限制因素阻碍了其转化为实际的临床益处。血脑屏障渗透性差、α-Syn病理学异质性、干预时机不当以及α-Syn相关PET示踪剂的开发延迟是导致这些失望结果的主要障碍。然而，这些限制并不一定表明治疗概念存在根本性缺陷

作者贡献

M.M.提出了综述的主题和整体结构。G.A.和O.S.筛选并选择了相关文献。G.A.、Y.M.和O.S.提取了关键研究数据并制作了表格。M.M.、A.A.和Y.A.K.解读了研究结果并起草了手稿。所有作者都对手稿进行了严格审查并批准了最终版本。

资金支持

作者未获得任何研究资金支持。

人类伦理和参与者同意

不适用。

利益冲突声明

所有作者确认本研究内容不存在利益冲突。