从直肠癌患者中发生的MRSA肠结肠炎病例中获得的见解

免疫抑制患者化疗后MRSA肠炎误诊死亡及诊疗建议，该病例揭示化疗联合放疗患者出现不明原因肠炎时需高度警惕MRSA感染，强调早期鼻拭子筛查和万古霉素覆盖的重要性。

摘要

耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）是感染性肠结肠炎的罕见原因。我们报告了一例患者，该患者因直肠鳞状细胞癌接受化疗和放疗，出现急性水样腹泻、中性粒细胞减少症以及与结肠炎一致的放射学表现。经验性抗生素治疗无效后，患者再次入院并重新进行粪便培养，结果发现大量耐万古霉素的MRSA菌株。由于对MRSA作为致病菌的临床怀疑度较低，导致抗生素使用延迟，住院时间延长，最终患者死亡。对于患有活动性恶性肿瘤且存在未分化感染性肠结肠炎的患者，应考虑早期筛查MRSA并给予经验性抗生素治疗。

背景

与更常见的细菌病原体（如大肠杆菌、空肠弯曲菌和艰难梭菌）相比，耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）通常是感染性肠结肠炎的罕见原因。历史上，MRSA肠结肠炎病例主要发生在接受广谱抗生素治疗的患者（1–4）、胃切除术患者（5、6）或已有炎症性肠病的患者（7、8）中。极少数MRSA肠结肠炎病例也出现在血液系统恶性肿瘤患者中，尤其是急性髓系白血病（AML）患者（9–12）。本文报告了一例近期被诊断为直肠鳞状细胞癌并正在接受化疗和放疗的老年患者的罕见MRSA肠结肠炎病例。

病例报告

一名60岁的女性患者患有以便秘为主的肠易激综合症，并有3个月的T2N0期直肠鳞状细胞癌（SCC）病史。她在完成2个周期的Nigro方案化疗和放疗（5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C和外照射放疗）后，因持续1周的水样腹泻（每天约5-6次）、恶心、呕吐和全身腹痛来到急诊科。患者无发热，但存在败血症，心率为137次/分钟，血压为98/55毫米汞柱，需要使用去甲肾上腺素进行稳定治疗。体检发现腹部弥漫性压痛。初步实验室检查显示中性粒细胞减少（绝对中性粒细胞计数[ANC]为660 × 10⁹/L）、乳酸水平升高（6.3毫米摩尔/升）和前列腺素原水平显著升高（31.02微克/升）。入院时进行了血液培养。粪便检查（包括艰难梭菌、卵子和寄生虫）结果均为阴性。鼻拭子检测显示MRSA定植阳性。初次腹部CT扫描显示小肠全程扩张和轻度膨胀的充满液体的盲肠，符合中性粒细胞减少性结肠炎的表现（图1，A）。患者被收入院并开始接受头孢哌酮、甲硝唑和万古霉素静脉注射治疗。第3天时，患者的败血症休克得到缓解，但水样腹泻和腹痛（现在局限于右侧）仍持续存在。最终入院时的血液和粪便培养结果均为阴性，抗生素治疗方案调整为仅使用头孢哌酮和甲硝唑。第7天时，患者的腹泻次数有所减少，身体状况稳定，可以出院完成剩余的抗生素疗程。

出院4天后，患者因水样腹泻加重（夜间约30次）、恶心、嗜睡和腹痛再次来到急诊科。生命体征与初次就诊时相似，无发热，心率为110次/分钟，血压为90/60毫米汞柱，符合败血症表现。体检发现腹部明显膨胀和压痛。复查实验室检查显示中性粒细胞减少（ANC为949 × 10⁹/L）、乳酸水平轻度升高（2.58毫米摩尔/升）和前列腺素原水平升高（1.05微克/升）。重新进行了血液和粪便培养以及艰难梭菌检测，结果均为阴性。复查腹部CT显示结肠炎持续存在，伴有新出现的轻度肠壁增厚、肠系膜动脉扭曲和中度腹水（图1，B）。次日，患者接受了探查性剖腹术，但未发现明显异常。尽管如此，仍继续给予静脉注射美罗培南、氟康唑和万古霉素进行经验性抗感染治疗。4天后，患者出现发热，腹泻和腹痛持续，腹部膨胀和压痛未见改善。再次进行的血液和粪便培养显示MRSA阳性。调整抗生素方案为口服万古霉素，疗程为10天。治疗第3天的粪便培养结果阴性，后续复查腹部CT仅显示结肠壁增厚。经过8天的治疗后，患者的腹泻和腹部膨胀症状完全消失。

不幸的是，患者的住院过程中出现了急性低氧性呼吸衰竭，需要呼吸支持。胸部CT血管造影仅显示双侧少量胸腔积液。后续支气管镜检查未见急性病变，支气管肺泡灌洗也未发现感染性病原体。患者出现血流动力学不稳定，家属在病情恶化时选择终止治疗。

讨论

我们报告了一例正在接受Nigro方案化疗和放疗的直肠鳞状细胞癌患者的罕见MRSA肠结肠炎病例。据我们所知，这是首例在患有活动性胃肠道恶性肿瘤的患者中发现的MRSA肠结肠炎病例。此前有4篇文献报道了活动性AML患者的MRSA感染（9–12）。事实上，接受细胞毒性化疗且频繁就医的患者更容易感染MRSA。通过鼻拭子培养进行常规筛查具有较高的特异性，有助于临床判断是否需要在某些感染（如血流感染、皮肤感染、软组织感染、骨感染和关节感染）中给予MRSA经验性治疗。然而，MRSA也可能独立于鼻部感染而在肠道和会阴部定植（13）。此外，MRSA在胃肠道感染中通常未被考虑，导致缺乏经验性抗生素治疗和相应的病原体检测。

患者首次入院时鼻拭子培养结果阳性，但在第二次住院时粪便培养才发现大量MRSA。在开始口服万古霉素之前，临床对MRSA作为致病菌的怀疑度非常低。与大多数MRSA肠结肠炎病例类似，该患者最终因急性低氧性呼吸衰竭死亡。Chubachi及其同事曾报道过一例急性早幼粒细胞白血病患者MRSA肠结肠炎完全缓解的病例（10），作者认为这得益于在粪便培养结果出来前立即开始使用万古霉素。因此，对于免疫功能极度低下的患者且粪便培养阴性的肠结肠炎患者，应考虑早期筛查、针对性粪便培养和口服万古霉素的经验性治疗。

对于正在接受化疗的胃肠道恶性肿瘤患者，这些建议尤为重要。结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，先前研究表明，CRC患者由于常用的靶向化疗方案（如FOLFOX [亚叶酸钙、氟尿嘧啶和奥沙利铂] 和 FOLFIRI [亚叶酸钙、氟尿嘧啶和伊立替康]）的副作用、肠道微生物群改变以及既往的胃肠道手术操作，更容易感染细菌（14）。尽管没有研究探讨CRC患者中MRSA肠结肠炎的发病率和结局，但本病例提示这些患者可能更容易发生这些致命感染。值得注意的是，免疫功能低下的患者中未分化或粪便培养阴性的肠结肠炎也应考虑免疫检查点抑制剂相关的肠结肠炎。虽然该患者的化疗方案中不含免疫疗法，但包含丝裂霉素C（一种DNA烷化剂）。最近的研究表明，丝裂霉素C对多种病原体（包括金黄色葡萄球菌和多重耐药菌株）具有很强的抗菌活性（15）。因此，患者出现MRSA肠结肠炎可能与其使用丝裂霉素C有关。然而，目前尚未明确丝裂霉素C的剂量和用药频率对细菌治疗的影响。该患者仅在第1个疗程第1天和第2个疗程第1天各接受了一次丝裂霉素C治疗（首次入院前37天和9天，剂量均减少了50%）。鉴于丝裂霉素C在直肠鳞状细胞癌和其他胃肠道恶性肿瘤治疗中的应用，进一步研究其抗菌特性将具有重要意义。

随着越来越多的健康患者在近期使用抗生素后出现MRSA肠结肠炎病例，我们希望这一病例能提高人们对免疫功能正常患者中粪便培养阴性肠结肠炎由MRSA引起的重视（1–4）。我们的研究表明，这些患者在接受口服万古霉素（每6小时125毫克）治疗10-14天后症状可完全缓解且无复发。因此，对于所有表现为未分化感染性结肠炎的患者，都应考虑MRSA的可能性，以避免潜在的致命并发症、延长住院时间和增加其他院内病原体的暴露风险。