胸主动脉瘤和夹层（TAADs）的特点是发病隐匿，主动脉破裂后死亡率极高[1]、[2]、[3]。主动脉血管平滑肌细胞（VSMCs）的表型转换破坏了主动脉血管的稳态，这是TAADs发病机制的关键[4]、[5]、[6]、[7]、[8]。多种因素，包括线粒体代谢功能障碍和VSMCs内的异常转化生长因子-β（TGF-β）信号通路，都参与了表型转换[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]。迄今为止，基础研究已经详细阐明了单个因素如何调控VSMCs的表型转换。然而，临床TAADs的病因具有复杂性和多样性，患者的VSMCs表型转换是由多种因素相互作用共同引发的。因此，理解多种致病因素之间的相互作用已成为理解VSMCs表型转换和阐明TAADs发病机制的前沿。
线粒体功能及其相关代谢通路通过调控VSMCs的表型转换，在维持主动脉血管稳态中起着关键作用[12]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]。多种机制可引发线粒体功能障碍，从而加剧VSMCs的表型转换，包括SLC25A5和NR1D1等基因的异常、Notch通路的破坏、线粒体呼吸复合体的功能障碍以及线粒体代谢产物的积累[12]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]。因此，最近的治疗策略集中在激活线粒体功能上，以增强血管对各种有害因素的抵抗力。然而，在临床TAADs患者中，疾病发病机制通常更为复杂，存在多种相互作用的致病因素，仅靠改善线粒体功能不足以抑制TAADs的进展[2]、[19]、[20]、[21]、[22]、[23]、[24]、[25]、[26]。这需要从线粒体角度探索其他调控VSMCs表型的致病因素与线粒体功能之间的协同作用。
先前的研究表明，TGF-β信号通路对VSMCs表型转换的调控与线粒体对VSMCs的调控在功能上具有相似性[6]、[9]、[10]、[27]、[28]、[29]、[30]、[31]、[32]、[33]、[34]。然而，实验设计的局限性和技术限制阻碍了建立细胞内线粒体功能与TGF-β信号通路之间明确的调控关系。利用基因编辑小鼠和CRISPR-Cas9技术的最新研究表明，细胞外致病因子可以激活TGF-β信号通路，随后通过膜结合的TGFBR2将信号传递给人类成纤维细胞中的细胞内线粒体功能[35]。这些发现表明，TGF-β信号通路作为连接细胞外信号与细胞内线粒体功能的桥梁。尽管如此，现有的关于TAADs的研究尚未确定TGF-β信号通路与线粒体功能在调控VSMCs表型转换方面是否存在关联。我们的初步发现表明，在TAADs中，尤其是VSMCs中，线粒体损伤与TGF-β信号通路异常之间存在关联。在马凡综合征相关的TAADs中，FBN1基因突变会间接导致TGF-β信号通路功能障碍和主动脉血管线粒体损伤[24]。这一证据表明，在TAADs研究中，特别是在VSMCs表型转换方面，线粒体损伤与TGF-β信号通路调控之间的调控关系和协同效应可能是VSMCs表型转换的基本机制。
我们的研究旨在明确：（i）在TAADs的起始和进展过程中，TGF-β信号通路的扰动是否与VSMCs内线粒体代谢的时空变化同时发生；（ii）选择性删除VSMCs中的Tgfbr2是否足以引发线粒体功能障碍，从而触发TAADs的发病。
