1 引言
肥胖症患者实现并维持具有临床意义的长期体重减轻通常是困难的。因此，药物治疗在肥胖治疗中的地位日益凸显，并取得了仅在几年前通过减肥手术才能达到的效果。长效胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）司美格鲁肽（semaglutide）在减重和心脏代谢改善方面表现出卓越疗效，已成为肥胖管理的基石。司美格鲁肽肥胖治疗效果（STEP）项目，作为一系列3期临床试验，一致表明每周一次2.4 mg的司美格鲁肽在不同人群中（包括青少年以及肥胖相关射血分数保留型心力衰竭患者）均能产生具有临床意义的体重减轻。标准方案是每周一次注射司美格鲁肽，起始剂量为0.25 mg，每4周滴定一次，直至2.4 mg的维持剂量。
然而，临床试验中常报告胃肠道副作用，这是治疗中断的主要原因之一。尽管这些事件通常是轻度且一过性的，但临床医生常常因此修改给药方案——通过减缓滴定速度、暂时减少剂量或稳定在中维持剂量。这种倾向在日常临床实践中更为明显，患者的期望和经济考量进一步影响着治疗决策。
事实上，当司美格鲁肽应用于临床试验以外的真实世界时，关于其有效性和停药率的证据变得更为零散。随机对照试验的特点是参与者的精心选择和密切监测，以及无经济负担，这些都有助于实现最佳依从性。相比之下，真实世界数据显示疗效结果较差，停药率更高，治疗第一年内停药率超过50%。最常见的停药原因包括费用、副作用和不满意的减重效果。因此，越来越需要了解临床试验结果如何在日常临床实践中转化。
因此，本项回顾性、多中心观察性研究旨在评估司美格鲁肽在成年肥胖患者中的真实世界用药模式，重点关注3个月和6个月时的临床策略、耐受性和短期结局。
2 材料与方法
这是一项多中心、回顾性、观察性队列研究，纳入了接受每周一次注射用司美格鲁肽治疗的成年肥胖患者。研究旨在收集治疗启动后3个月和6个月的治疗模式和患者管理方面的真实世界数据。参与者招募自意大利（佩鲁贾、费尔莫、锡耶纳、阿雷佐和特尔尼）的六家公立肥胖诊所，纳入了诊断为肥胖并在2024年6月之后开始司美格鲁肽治疗的两性受试者。怀孕被视为排除标准。本研究遵循《赫尔辛基宣言》原则，并获得翁布里亚伦理委员会批准。
研究的主要目的是描述常规临床实践中如何管理司美格鲁肽的剂量滴定，并根据剂量评估治疗的有效性。同时收集和分析未按标准滴定方案增加司美格鲁肽剂量的原因。
研究的次要目标包括：
- 1.
评估任何可能随时间影响治疗效果的因素，包括在第3个月和第6个月时的绝对体重、身体质量指数、腰围和腰围身高比，重点关注既往基于GLP-1 RA的治疗。
- 2.
确定达到基线体重和腰围分别减轻≥5%、≥10%、≥15%和≥20%的患者比例。
- 3.
确定达到基线体重和腰围分别减轻5%–10%、10%–15%、15%–20%和≥20%的患者比例，按最终给药剂量分层。
- 4.
量化治疗停药率并确定停药原因。
数据来自参与中心的临床记录，并在分析前进行匿名化处理。基线变量包括人口统计学和临床特征、血脂谱、病史、正在服用的药物以及既往基于GLP-1 RA的治疗。在第3个月和第6个月的随访访视时，收集以下数据：体重、腰围、血脂谱、起始司美格鲁肽剂量、任何后续变化及未变化的原因、不良事件的发生情况和/或停药原因。
统计分析中，连续变量总结为中位数和四分位距，分类变量报告为频率或百分比。
3 结果
3.1 人口统计学和临床特征
研究纳入了111名患者（80%为女性），平均年龄51.12岁。基线时，中位体重指数为35.56 kg/m2，中位体重为97.00 kg。大多数患者有既存心血管合并症，10.8%接受过减肥手术，49.5%既往接受过基于GLP-1 RA的治疗。比较男性和女性时，男性人群的腰围和体重显著更高。总胆固醇在两组均高于200.00 mg/dL。
3.2 剂量滴定
大多数患者（81.1%）以0.25 mg的司美格鲁肽起始治疗。所有初治患者均以0.25 mg起始，而有GLP-1治疗史的患者起始剂量有所不同：63.6%以0.25 mg起始，14.6%以0.5 mg，10.9%以1 mg，10.9%以1.7 mg。
在第3个月时，72.1%的患者接受了1 mg的司美格鲁肽，仅有5.4%保持在0.25 mg，1.8%增加至2.4 mg。在第3个月时未增加剂量的原因如下：40%的从业者提及“结果满意”，30%和27.5%分别提及“费用”和“不良事件”。在第6个月时，仅在55名患者（52.8%）中观察到剂量增加：27名患者（26%）达到了最终剂量2.4 mg，而37.5%保持在1 mg。医生对达到的结果的满意度仍然是维持剂量的主要原因（61.2%），其次是“费用”和“不良事件”。
3.3 有效性
总体而言，基线时中位体重指数为35.56 kg/m2，属2级肥胖。在第3个月和第6个月时分别观察到下降2.34点和4.39点，在末次随访时中位体重指数降至31.16。所有变化均具有统计学显著性。类似地，从基线到第6个月，观察到中位体重减轻11.50 kg。在第3个月和第6个月观察到的所有变化与基线相比均具有显著性。观察到腰围显着下降，从108.00 cm降至3个月后的102.00 cm和6个月后的97.00 cm。同样，腰围身高比值在6个月后显着下降。
代谢和心血管参数的分析显示，总胆固醇随时间显着降低，但存在动态变化：3个月后从200.00 mg/dL降至181.00 mg/dL，之后略有上升至186.00 mg/dL，但仍普遍低于初始值。高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平表现出类似的下降趋势。收缩压在基线时升高，6个月时下降约5点，接近正常值。
一项亚组分析按体重指数35 kg/m2为阈值对患者进行分层。基线体重指数≥35 kg/m2的患者在所有时间点表现出更大的改善，从基线到6个月达到中位变化5.18点，而体重指数<35 kg/m2组为3.66点。体重减轻也呈现类似趋势：基线体重指数≥35的患者表现出更大的体重减轻。相比之下，两组在3个月和6个月时观察到的腰围身高比变化无统计学显著差异；两组均表现出类似的下降趋势。腰围在两组中均下降，在基线与3个月及6个月之间变化相似。
进行纵向模型以评估不同的最终司美格鲁肽剂量是否会影响跨肥胖等级别的临床结局。分析显示，体重指数、体重、腰围和腰围身高比随时间的变化不受最终剂量的影响，因为剂量或时间与剂量的交互作用均未达到统计学显著性。
在完成6个月司美格鲁肽治疗的患者中，分别有84.4%、64.6%、35.4%和9.4%的患者实现了≥5%、≥10%、≥15%和≥20%的体重减轻。当分析腰围减少的临床相关阈值时，发现达到≥5%、≥10%、≥15%和≥20%的患者比例分别为77.9%、44.2%、14.3%和7.8%。患者体重减轻在5%–10%、10%–15%、15%–20%和超过20%范围内的比例分别为23.5%、34.6%、30.8%和11.1%。在性别、既往治疗或达到剂量方面未出现差异。图示基于人体测量参数变化和给予的司美格鲁肽剂量的患者分布：研究人群在其分布中表现出高度异质性。大多数达到≥20%体重减轻的患者剂量≤1 mg。在实现15%–20%减轻的患者中，仅有小部分剂量为0.5 mg。在腰围方面，分别有43.4%、38.3%、8.3%和10%的患者实现了5%–10%、10%–15%、15%–20%和超过20%的减少。
3.4 治疗停药
在第3个月的评估中，停药率为6.3%，而在6个月时达到10.5%。早期停药（3个月）归因于不良作用和财务限制。在6个月的随访中，大多数参与者（5.8%）将治疗无效作为停药的主要原因，其次是财务限制和不良作用。
3.5 安全性
不良事件发生率在3个月时超过50%，而在6个月时降至32.6%。这些事件大多数为轻度且一过性，恶心是两次随访中最普遍的症状，其次是呕吐、腹泻和便秘。在有GLP-1治疗史的患者中，不良事件报告率分别为30.6%和18.9%。相比之下，初治用户在3个月时的总体不良事件发生率为27.9%，6个月时降至15.4%。两组中观察到的最普遍事件均为恶心。
4 讨论
本研究为司美格鲁肽在肥胖管理中的真实世界证据增添了内容，特别关注剂量递增模式和治疗停药。与随机对照试验不同，真实世界数据揭示了更复杂和多因素的治疗中断原因，且倾向更高。
本项针对111名接受司美格鲁肽治疗的肥胖成人的真实世界分析观察到比标准方案更灵活的给药方案，这产生了与随机对照试验报告的相当的疗效和停药率。实际上，从基线到6个月的平均体重减轻13.5%与随机临床试验的数据一致，尽管最终平均剂量为1.58 mg，但在3个月后已出现统计学显著差异。早期治疗停药发生在6.3%的患者中，6个月时上升至10.5%。这些比率远低于其他真实世界研究报告的比率，后者治疗第一年内停药率通常在45%至50%之间。考虑到不良事件作为停药原因，STEP试验的结果保持在7%以下，而在本研究中，3个月时有2.7%的参与者因此停药，6个月时有1.9%。
GLP-1 RA已证明益处超出减重和血糖控制，包括独立于脂肪减少的心脏保护作用。因此，早期停药可能会损害这些更广泛的健康结局，可能导致体重反弹和心脏代谢参数恶化。不幸的是，司美格鲁肽治疗的停药和重新启动并不少见。
理解治疗停药背后的原因对于临床医生有效管理患者旅程和设定现实期望至关重要。本研究的真实世界经验显示，不良作用和财务限制是3个月时停药的主要原因，而随着时间的推移，感知到的疗效不足成为退出的主要原因。在列举的原因中，不良作用，特别是胃肠道作用，可以通过针对性的临床管理策略来解决。文献建议了几种方法，包括量身定制的饮食干预、结构化的剂量递增方案以及关于膳食计划的患者教育。临床医生也可以考虑恢复到先前耐受良好的剂量，然后逐渐重新引入滴定，或者替代地，建立最大耐受剂量以维持治疗。在本研究中，不良事件发生率在3至6个月之间几乎减半。这一发现可能意味着这些中心采用的临床策略有助于减少不良事件，尤其是在观察到的与标准滴定模式的偏差方面。大多数事件为轻度且一过性，恶心始终是各时间点最常见的事件。
在我们的实践中，大多数患者以0.25 mg的起始剂量开始治疗，并在3个月后增加至1 mg，遵循标准方案。然而，到6个月时，剂量分布变得更加异质：2%的患者保持在0.5 mg，近40%的患者处方为1 mg，26%达到了2.4 mg的最大剂量。值得注意的是，未增加剂量的最常见原因——在3个月和6个月时——都是达到了满意的临床结果，其次是费用相关考量和不良事件。这一发现与纵向模型的结论一致，该模型证明次优剂量不影响疗效。
在有效性方面，我们采用的治疗方案在研究期间导致体重指数中位下降约4点，尽管基线中位体重指数刚刚超过35，被认为是2级肥胖的阈值。这些发现与临床试验中观察到的体重指数降低一致。此外，体重指数高于35 kg/m2的患者在所有时间点的体重指数和体重改善均显著更大。作为腹部脂肪和代谢风险的关键指标，腰围反映了生活方式改变后心血管健康的改善，并能独立预测代谢综合征、2型糖尿病和心血管风险：在本研究中，我们观察到从基线到6个月中位下降10 cm，且所有时间点均有显著变化。腰围身高比也被考虑在内，并显示所有时间间隔均有显著变化。尽管有所降低，但腰围身高比仍高于0.5，这是公认的心脏代谢风险增加的阈值，考虑到近一半队列在基线时存在心血管风险，这是预料之中的。
6个月后，35%的患者实现了超过10%的体重减轻。其中，近30%接受1 mg的司美格鲁肽剂量，而42%已进展至2.4 mg剂量。有趣的是，大多数体重减轻超过15%的患者仍在使用1 mg剂量，少数病例甚至保持在0.5 mg的最低剂量。在剂量组之间未观察到体重减轻结果的统计学显著差异，这表明有意义的体重减轻甚至可能在次优剂量下发生。综合来看，这一发现支持了更个体化的治疗计划方法，并可能有助于临床医生管理既往使用GLP-1 RA的患者。实际上，疗效也在既往接受过GLP-1 RA治疗的患者中得到证实，表明既往暴露不会影响司美格鲁肽的有效性。此外，初治患者和既往GLP-1使用者表现出相当的耐受水平，尽管观察到起始剂量的差异。
总体而言，真实世界研究通常提供关于依从性、持续性和治疗停药的有限且不一致的数据。当报告时，由于定义和数据收集方法的差异，此类数据难以比较。虽然随机对照试验中的停药主要是由于副作用，但在真实世界环境中通常是多因素的，这使得随机对照试验数据较少反映实际的依从模式。我们的证据提供了关于司美格鲁肽在日常临床实践中有效性的进一步信息。尽管剂量模式异质，但观察到良好的疗效，从而支持了以下假设：个性化且可持续的给药方案可能会提高依从性并更好地满足个体患者需求。
这些发现应在考虑一些局限性的前提下进行解释。研究的回顾性性质降低了我们结论的强度，因为缺失数据和无对照组可能影响内部效度和普适性。此外，可能影响临床结果的能量摄入和消耗信息不可用，因此无法评估。选择6个月的随访是因为该产品相对较新进入意大利市场，当时不允许更长的观察期。这一有限的时间框架可能掩盖了更长期使用可能带来的潜在益处或效应。然而，其真实世界的性质为常规临床实践提供了宝贵的见解，这在抗肥胖药物领域尤为相关，而该领域迄今为止主要通过临床试验进行探索。
