病毒附着受体
病毒与宿主细胞的附着是其生命周期中决定宿主特异性和启动感染的关键第一步。众多病毒利用相同的附着受体，其中最主要的两类是硫酸肝素（HS）和唾液酸（SA）。HS是带负电荷的线性聚糖链，与蛋白质核心结合形成硫酸肝素蛋白聚糖（HSPG），存在于细胞膜或细胞外基质中，在细胞粘附、信号传导、生长因子结合等多方面发挥重要生理功能。SA则是九碳单糖家族，通常位于真核细胞膜上糖蛋白和糖脂的碳水化合物链末端，易于进行蛋白质-配体相互作用，参与细胞粘附、信号识别和免疫调节等过程。
病毒与HS的相互作用通常依赖于病毒糖蛋白上的正电荷残基，这种结合可能通过单点突变自然产生或在细胞系传代中因HS丰度高而出现。例如，肠道病毒71（Enterovirus 71）和严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）在结合HS后，仍需与特定的进入受体（如SCARB-1或ACE2）相互作用才能完成入侵。相反，与SA的相互作用通常更具特异性，有些病毒（如人流感病毒株）可依赖此结合直接触发进入，而另一些（如呼吸系统病毒和MERS-CoV）则仅将其作为附着受体以增加细胞表面密度，随后再与特定蛋白受体结合。值得注意的是，一些病毒如副流感病毒3（PIV3）和腺病毒37（Ad37）可同时利用HS和SA，但结果不同。病毒在释放阶段也需要克服与这些糖类的重新附着，例如流感病毒表达神经氨酸酶以切割SA，而单纯疱疹病毒（HSV）会上调细胞肝素酶以切割HS。
靶向病毒附着的抗病毒策略
为阻断病毒与宿主细胞HS/SA的相互作用，已发展出多种策略，主要包括：
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从细胞表面去除HS和SA：可通过宿主细胞的基因操作（如CRISPR/Cas9筛选）或酶法去除。其中，重组融合蛋白DAS-181（Fludase）是一种先进的策略，它通过其唾液酶活性去除细胞表面的SA，已在副流感病毒（PIV）和流感病毒（IV）感染的临床试验中显示出一定疗效，尤其在一部分免疫功能低下的严重患者中观察到益处。然而，其全身吸收和免疫刺激等不良反应限制了广泛应用。类似地，使用重组肝素酶的策略因潜在的促癌活性和可能增强病毒释放的风险而未被深入探索。
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屏蔽细胞表面的HS和SA：该策略通过分子结合并“遮盖”细胞表面的糖受体，防止病毒附着。HEX17（Neumifil）是代表性分子，它由多个唾液酸结合结构域组成，既能屏蔽SA，也能直接与病毒糖蛋白相互作用。在II期临床试验中，HEX17显著降低了流感病毒攻击后的有症状感染率和病毒载量。其他分子如阳离子聚合物AGMA1、树状大分子SB105A10、肽段G1/G2以及已获FDA批准的药物鱼精蛋白硫酸盐（Protamine Sulfate, PS）也被证明可通过屏蔽HS来抑制多种病毒（如HSV、HPV、RSV）的附着，但多数尚未进入后期临床试验。
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模拟HS和SA：这类策略直接靶向病毒本身，通过设计多价分子模拟HS或SA的结构，竞争性结合病毒的结合位点。最著名的例子是肝素（Heparin），它在体外对多种HS依赖病毒有效，吸入式肝素在COVID-19的临床试验中显示出积极效果，但其全身给药的抗凝血等副作用是主要限制。此外，一系列硫酸化/磺酸化分子（如K5多糖衍生物、壳聚糖衍生物）、硫酸化聚合物（如PRO2000、卡拉胶、纤维素硫酸盐）以及多价SA模拟物（如6‘-唾液酸乳糖-PAMAM偶联物、PAA-YDS）也被开发出来。然而，许多进入临床试验的阴道微生物杀灭剂（如PRO2000、Carraguard、纤维素硫酸盐）未能显示出预防HIV或HPV的效力，其失败可能与阴道局部环境、用药依从性及制剂刺激性有关。
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具有杀病毒活性的HS/SA模拟物：近年来研究发现，在模拟受体的配体上连接疏水基团并置于多价支架上，可赋予分子杀病毒活性，能不可逆地破坏病毒包膜。这类材料包括磺化纳米颗粒、磺化环糊精、硫酸化苯、唾液酸化环糊精等。它们对多种病毒展现出比单纯竞争性抑制更强的效力和更持久的治疗效果，甚至在感染后给药仍有效。例如，一种同时模拟HS和SA的单一大分子在人类呼吸道组织模型和小鼠体内对PIV3、RSV、SARS-CoV-2、人流感和禽流感病毒等多种主要呼吸道病毒均表现出活性。此外，硫酸化树枝状大分子SPL7013（VivaGel活性成分）在针对SARS-CoV-2的临床试验中也显示出降低上呼吸道病毒载量的效果。
附着抑制剂面临的挑战
尽管靶向病毒附着的概念提出已久，但尚未有疗法进入常规临床应用，主要挑战包括：
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细胞表面修饰的局限性：遗传学方法潜在毒性较大；酶去除法（如DAS-181）在更广泛人群中的应用因副作用受限。
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微生物杀灭剂试验的失败：阴道给药的硫酸化化合物在预防HIV和HPV的临床试验中疗效有限或无疗效，可能与局部生理环境、依从性、黏膜刺激以及化合物的可逆性结合（病毒抑制而非杀灭）有关。
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杀病毒活性的重要性：具有杀病毒活性的材料能不可逆地灭活病毒，其效力更强，且在治疗性给药（感染后）设置中仍能保持效果，这可能是未来发展的优先方向。
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给药途径：HS和SA在体内分布广泛、功能重要，要求抑制剂在感染部位达到高浓度以减少脱靶效应。因此，目前最先进的策略多为局部给药（如吸入、鼻喷、阴道凝胶）。开发可全身给药（如口服）的有效附着抑制剂对于应对大流行、治疗有病毒血症期的病毒（如正黄病毒、埃博拉病毒）至关重要。
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耐药性：HS模拟物由于涉及多个正电荷相互作用，耐药屏障较高；而SA模拟物因相互作用特异性高，单个点突变就可能导致效力下降，耐药风险相对较高。联合用药可能是延缓耐药的一种策略。
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广谱性：理想的抑制剂应对同一解剖部位感染的多种病毒均有活性。通过在同一支架上结合HS和SA两种配体，可以开发出抑制谱更广的化合物，这对于应对季节性和新发呼吸道病毒威胁具有重要意义。
结论
总之，尽管靶向病毒附着面临诸多挑战，但开发广谱附着抑制剂仍然是抗病毒研究的关键领域。人工智能在药物发现中的应用以及大规模化合物库的筛选，有望加速识别和设计能够克服现有局限性的新型抗病毒药物。推进此类疗法将为对抗现有和新发病毒威胁提供一个强大而多功能的工具，增强全球对未来疫情的应对准备。
