摘要
背景
甲状腺结节在临床环境中非常常见。准确区分良性与恶性肿瘤对管理来说至关重要。尽管细针穿刺细胞学（FNAC）是诊断的金标准，但它具有侵入性，依赖操作者，并且可能会产生不确定的结果。超声弹性成像作为一种辅助成像技术已经出现，可能提高诊断信心并减少对侵入性程序的需求。
目的
评估超声弹性成像在术前甲状腺结节评估中的诊断性能，并将其与组织病理学结果相关联。
方法
这项前瞻性研究针对200名抱怨有甲状腺结节的患者（40名男性和160名女性，年龄在30-69岁之间）进行。所有患者都接受了全面的颈部检查和实验室评估，包括甲状腺功能测试、凝血酶原时间和全血细胞计数。影像学评估包括常规超声、多普勒超声、剪切波弹性成像、超声引导下的细针穿刺活检以及组织病理学评估。对于通过手术治疗的结节，最终诊断由组织病理学确定；而对于贝塞斯达II级（Bethesda II）结节，则通过良性细胞学结果和稳定的临床及超声随访来确定。
结果
恶性结节显示的剪切波弹性成像（SWE）参数显著高于良性结节（P < 0.001）。弹性比率（ER）表现出更优的诊断性能，其切割值为2.5，AUC为96.3%（95% CI：93.3–99.4），灵敏度为90.9%，特异性为89.4%。应变指数（SI）在阈值1.3时显示最佳诊断性能，AUC为97%（95% CI：93.2–100），灵敏度为97%，特异性为88%。
结论
超声弹性成像在区分恶性与良性甲状腺结节方面表现出出色的诊断能力。将其与常规超声结合使用可以改善风险分层，并有助于减少不必要的FNAC或手术程序，尤其是在低至中等风险（TI-RADS 3和4）的结节中。
引言
甲状腺结节是常规医疗实践中最常见的临床发现之一。随着高分辨率超声技术的广泛应用，其患病率有所增加[1]。其中相当一部分结节被证实为恶性，因此准确诊断对于适当的管理至关重要[2]。几种超声特征，包括低回声、边缘不规则或模糊、微钙化、血管增多以及局部淋巴结肿大，都与较高的恶性风险相关[3]。然而，没有任何单一的放射学标准具有足够的灵敏度或特异性来准确区分良性与恶性肿瘤。细针穿刺细胞学（FNAC）仍然是诊断确认的金标准[4]。然而，20-40%的细胞学结果为不确定或无诊断意义，通常需要重复穿刺[5]。通过超声弹性成像，可以无创地测量组织弹性，提供有关硬度特性的额外诊断信息，为常规超声提供补充[6]。通过测量施加机械压缩时的组织位移程度，弹性成像生成一个彩色编码图（弹性图），反映相对于邻近正常组织的相对硬度。良性甲状腺结节的硬度仅比正常甲状腺组织略有增加，而恶性结节表现出更高的刚性，几乎是周围组织的五倍[7]。
方法
这项前瞻性研究于2022年3月至2024年3月期间进行，研究共纳入200名患者（40名男性和160名女性，年龄在30-69岁之间）。所有参与者均因临床检测到甲状腺结节而转诊至放射科。每位参与者都收到了关于研究程序的详细解释，并在纳入前获得了书面知情同意。
纳入标准
1) 男性或女性患者，在高分辨率超声检查中显示可疑的实性或部分实性甲状腺结节（TI-RADS 3、4和5）。
2) 在有多个甲状腺结节的患者中，选择TIRAD分类最高的可疑结节进行活检（具有明显低回声、边缘不规则或微小分叶、存在微钙化、形状高于宽度以及结节内血管存在的结节）。
排除标准
1) 患有桥本甲状腺炎的患者，由于淋巴细胞浸润和甲状腺实质内的不同程度纤维化，可能导致机械压缩时组织位移。
2) 患有多结节性甲状腺肿的患者，缺乏足够的正常甲状腺组织进行比较评估。
3) 患有完全钙化的结节。
4) 结节中囊性成分超过20%的患者。
5) 有甲状腺手术或放射治疗史的患者，因为相关纤维化会改变组织弹性。
研究程序
计算出的最小样本量为92名患者。然而，共招募了325名患者，其中200名被分类为TI-RADS 3、4或5的甲状腺结节患者符合纳入标准并纳入研究（图1）。
临床和实验室评估
所有患者都接受了全面的颈部检查和实验室评估，包括甲状腺功能测试、凝血酶原时间和全血细胞计数。
影像学评估
A) 常规超声和多普勒超声
超声检查使用GE Logic 11-X系统进行，配备10–15 MHz线性探头。患者采取仰卧位，颈部伸展以获得最佳视野，目标病变位于扫描区域中心。患者被告知屏住呼吸并不要吞咽，以减少运动伪影。应用B模式和彩色多普勒超声来评估目标结节的以下特征：
- 大小和组成：（分为实性、囊性或混合性）。
- 回声：（相对于周围甲状腺组织或颈部肌肉为低回声、等回声或高回声）。
- 均匀性：（均匀 vs. 不均匀）。
- 微钙化的存在（<2 mm的高回声灶，无阴影）。
- 边缘特征：（光滑或不规则）。
- 光环征（病变周围存在低回声边缘）。
- 血管：分为四种类型：无血流（0）、结节周围血管（1a）、结节内血管（1b）或两者兼有（1c）。这些特征用于根据ACR TI-RADS（甲状腺影像报告和数据系统）分类系统对结节进行分类。分类为TI-RADS 3、4或5的结节被纳入研究，并在同一设置下进行超声弹性成像。
B) 剪切波弹性成像
剪切波弹性成像（SWE）在相同的设置下进行；探头轻轻放置，避免外部压力以防止弹性读数失真。使用2×2毫米的感兴趣区域（ROI）进行定量分析，该区域位于病变最硬的部分，同时避开囊性、钙化或正常组织区域。使用彩色地图表示组织硬度，蓝色表示较软的区域，红色表示较硬的区域。选择了两个ROI，一个在结节最硬的区域，另一个在正常甲状腺组织中。记录平均SWE值（单位为千帕斯卡（kPa）和E均值，并通过将结节的平均硬度除以周围正常组织的硬度来确定弹性比率（ER）。
C) 应变超声弹性成像
应变弹性成像（SE）用于评估结节相对于周围甲状腺组织的硬度。使用Tsukuba评分系统对结节进行分级（分为五个等级），评分1–2表示柔软（良性）结节，评分3表示中等硬度（通常为良性），评分4–5表示硬结节，提示恶性。
D) 超声引导下的细针穿刺活检
所有患者在完成必要的检查和获取活检设备后，在另一个预定时间进行超声引导下的FNAC。该程序使用25号、15毫米的穿刺针和5毫升注射器进行。根据可疑的超声特征针对结节的实性部分进行穿刺。注意避免囊性区域、钙化和附近的关键结构。在实时超声引导下进行多次穿刺以确保足够的组织采样。吸取的物质被转移到载玻片上进行细胞学评估，或进行额外染色或细胞块制备。
参考标准
对于通过手术切除的结节，最终诊断通过组织病理学检查确定恶性。对于分类为贝塞斯达II级（良性细胞学）的结节，根据细胞学结果结合临床和超声随访来确认良性。稳定性定义为在至少6-12个月的随访期间没有显著生长或新的可疑超声特征。分类为贝塞斯达II级的结节采用保守治疗，并根据机构协议在6-12个月后进行定期超声随访，以确认稳定性和没有可疑的变化。
伦理批准
这项研究得到了医学伦理委员会（IRB）的授权（IRB批准编号和日期：2022年2月，RAD29）。在收集所需信息之前，每位参与者都签署了同意书。整个研究过程中遵循了赫尔辛基宣言。
统计分析
统计分析使用SPSS 26（IBM公司，美国）进行。连续变量以平均值±标准差表示，分类变量以n%表示；使用Fisher的确切检验来评估分类变量之间的关系；对于非正态分布的配对数据，使用Wilcoxon符号秩检验。使用Spearman相关性分析来评估连续变量之间的关系。使用接收者操作特征（ROC）曲线分析来确定诊断性能，并计算接收者操作特征曲线下的面积（AUC）。p值小于0.05被视为统计显著。在统计分析之前使用正态性检验评估数据分布。对于正态分布的变量应用参数检验，对于非正态分布的数据使用非参数检验。
结果
本研究共涉及200名甲状腺结节患者，其中40名为男性（20%），160名为女性（80%），男女比例约为4:1。他们的年龄范围在30至69岁之间（平均年龄=46.0 ± 7.5岁）。根据FNAC结果，104个结节为良性（贝塞斯达2级）；84个为良性结节性甲状腺肿，20个为慢性淋巴细胞性甲状腺炎；56个为恶性（贝塞斯达6级）；48个为乳头状癌，6个为髓样癌，2个为未分化癌；40个为滤泡性肿瘤（贝塞斯达4级）。所有滤泡性肿瘤均进行了手术切除，因为FNAC无法可靠地区分滤泡性腺瘤和滤泡性癌，随后的组织病理学检查显示30个为良性滤泡性腺瘤（贝塞斯达2级），10个为滤泡性癌（贝塞斯达6级）。在分类为贝塞斯达II级的104个结节中，通过良性细胞学结果结合稳定的临床和超声随访确认了良性（最低随访时间为6-12个月）。在评估常规B模式超声特征时，低回声或明显低回声是最具预测性的单个指标，灵敏度为66.7%，特异性为90.9%。微钙化也被证明是一个有用的诊断特征，灵敏度为36.4%，特异性为100%。对于恶性结节，单个结节的存在显示出相对较高的灵敏度（81.8%），但特异性较低（28.8%）；而实性结节的灵敏度较高（90.9%），但特异性相对较低（31.8%）。定义不明确的结节具有高敏感性（93.9%），但特异性较低（16.9%）。彩色多普勒分析显示，显示结节内和结节周围血管化的结节（模式1c）的敏感性为76%，特异性为99%。结节内血管化（模式1b）被认为是恶性结节的最佳诊断阈值，其敏感性为54.5%，特异性为100%，阴性预测值（NPV）为81.4%。此外，我们发现将TI-RADS分类与彩色多普勒评估结合使用可以提升诊断性能，使得恶性的敏感性提高到87.8%，特异性提高到83.3%。我们发现，ACR TI-RADS对于恶性的临界值为TR4，其曲线下面积（AUC）为0.85（95% CI: 0.754–0.907），敏感性为84.8%，特异性为83.3%。在剪切波弹性成像（SWE）中，恶性结节与良性结节之间存在显著差异，恶性结节的平均弹性（E-mean）和弹性比（ER）值较高（P < 0.001）（表1）。E-mean的最佳临界值为33.9 kPa，AUC为93.2%（95% CI: 88.2–98.2），对应的诊断敏感性为84.8%（CI: 73–92），特异性为83.3%（CI: 77–88）（图2A）。ER表现出出色的诊断性能，临界值为2.5时，AUC为96.3%（95% CI: 93.3–99.4），敏感性为90.9%（CI: 81–96），特异性为89.4%（CI: 83–94）（图2B）。表1 剪切波弹性成像参数在预测甲状腺恶性肿瘤中的诊断性能。图2A 剪切波弹性成像中E-mean的接收者操作特征（ROC）曲线。图2B 剪切波弹性成像中ER的接收者操作特征曲线。将TI-RADS分类与SWE（ER）结合使用时，诊断敏感性为90.9%（CI: 81–96%），特异性为74.2%（CI: 66–82%）；而将TI-RADS与SWE（E-mean）结合使用时，敏感性保持不变为90.9%（CI: 81–96%），但特异性略低，为68.1%（CI: 59–76%）。应变弹性成像的结果显示，应变指数（SI）与TI-RADS评分成正比增加（表2），表明高风险结节具有更高的硬度。应变指数在临界值1.3时表现出高诊断性能，对应的最大AUC为97%（CI: 93.2–100），诊断敏感性为97%（CI: 89–99%），特异性为88%（CI: 81–94）（表3）。表2 应变指数与TI-RADS评分之间的关系。关于定性应变弹性成像，Tsukuba评分使用≥4的阈值来指示恶性肿瘤，其敏感性为90.9%，特异性为91.0%，阳性预测值（PPV）为83.3%，阴性预测值（NPV）为95.3%（表3）。
讨论：超声和放射性同位素扫描通常是用于识别可能需要进一步组织病理学评估的甲状腺结节的一线工具。剪切波弹性成像（SWE）是一种有效的方法，具有高敏感性和特异性，可以减少不必要的侵入性操作的需求[8]。在本研究中，传统B模式成像中，低回声或明显低回声被认为是恶性结节的最具预测性的单一超声特征（图3），其敏感性为66.6%，特异性为90.9%。相比之下，赵等人[9]发现微钙化是最具预测性的超声特征，其敏感性和特异性值分别为85%和75.6%。两项研究之间的差异可能归因于它们的样本量更大（313名患者）、恶性结节数量更多（194个），以及研究是在专门的甲状腺中心进行的，这可能提高了超声诊断的准确性和评估。图3 一名45岁女性，左侧甲状腺有一个结节（1.1 × 0.77厘米）。灰度超声显示了一个边缘不规则的实性低回声结节和周围钙化（箭头），TI-RADS评分为5。彩色多普勒显示周围有血管化（箭头）。应变弹性成像显示硬度较高（SI = 1.6；Tsukuba评分5）。剪切波弹性成像显示硬度较高（E-mean = 64.53 kPa；ER = 3.29）。细针穿刺活检（FNAC）结果显示为Bethesda V级，怀疑是髓样甲状腺癌。我们的ROC曲线分析确定TR4是理想的ACR TI-RADS恶性预测临界值，AUC为0.85（95% CI: 0.754–0.907），敏感性为84.8%，特异性为83.3%。这与Huh等人的研究结果不同[10]，他们确定的临界值为TR5，AUC为0.864，敏感性为81.4%，特异性为84.8%。同样，徐等人[11]也发现TI-RADS临界值大于TR4时诊断性能最佳，敏感性、特异性和准确率分别为80.6%、78.4%和79.6%。我们发现使用彩色多普勒有助于区分良性与恶性甲状腺结节。我们发现结节内血管化（模式1b）是诊断恶性结节的临界值（图4），其诊断敏感性、特异性和NPV分别为54.5%、100%和81.4%。同样，Palaniappan等人[12]也认为彩色多普勒中的结节内血管化是甲状腺恶性肿瘤的重要预测因素。图4A 一名58岁女性，左侧甲状腺有一个结节（4.15 × 3.07厘米）。灰度超声显示一个实性等回声结节并有微钙化，TI-RADS评分为4。彩色多普勒显示周围和结节内有血管化（箭头）。应变弹性成像显示硬度较低（SI = 0.3；Tsukuba评分2，假阴性）。剪切波弹性成像显示硬度较高（E-mean = 81.5 kPa；ER = 7.9）。FNAC结果显示为Bethesda V级，非典型滤泡细胞，怀疑是恶性肿瘤。我们发现，将彩色多普勒和TI-RADS结合使用具有更高的诊断价值，其敏感性 and 特异性分别为87.8%和83.3%，与Palaniappan等人的研究结果一致[12]，他们报告称将灰度超声与彩色多普勒结合使用可以提高恶性甲状腺结节的诊断准确性。我们的研究表明，恶性甲状腺结节的弹性指数显著高于良性结节（P < 0.001）（图5和图6），这与Lin等人的荟萃分析研究结果一致[13]，该研究表明SWE在检测恶性甲状腺结节方面具有高诊断准确性，敏感性为84.3%，特异性为88.4%。图5 一名60岁女性，右侧甲状腺有一个结节（3.3 × 2.1厘米）。灰度超声显示一个实性低回声结节，内部有钙化（黑色箭头）和囊性变性（白色箭头），TI-RADS评分为4。彩色多普勒显示周围有血管化。应变弹性成像显示硬度增加（SI = 1.6；Tsukuba评分4）。剪切波弹性成像显示硬度较高（E-mean = 69.9 kPa；ER = 6.3）。FNAC结果显示为Bethesda V级，怀疑是乳头状甲状腺癌。图6A 一名55岁男性，左侧甲状腺有一个结节（1.1 × 0.65厘米）。灰度超声显示一个实性低回声结节，TI-RADS评分为4。彩色多普勒显示周围（箭头）和结节内有血管化。剪切波弹性成像显示硬度较低（E-mean = 18.5 kPa；ER = 0.47）。FNAC结果显示为Bethesda II级，符合淋巴细胞性甲状腺炎。关于SWE（E-mean），我们的ROC分析显示AUC为0.932（0.882–0.982）。在我们的GE LOGIQ平台上，最准确的E-mean临界值为33.9 kPa，诊断特异性和敏感性分别为83.3%和84.8%。这与Liu B等人的研究结果接近[14]，他们发现恶性甲状腺结节的SWE指数显著升高（P < 0.05）。在他们的研究中，E-mean的诊断性能进一步得到了AUC为0.840的支持，表明其具有良好的区分能力。使用最佳临界值38.3 kPa预测恶性结节时，敏感性和特异性分别为86.7%和68.4%。Park等人[15]也得出结论，恶性甲状腺结节的EIs显著高于良性结节（P ≤ 0.001），但在他们的研究中，他们确定的最佳临界值为85.2 kPa。与我们的研究不同，Liu Z等人[16]选择（E-mean = 51.95 kPa）作为最佳临界值，其诊断准确性最高，AUC为88.18%，敏感性为81.44%，特异性为83.19%，阳性似然比（PLR）为4.85，阳性预测值（PPV）为64.63%，阴性预测值（NPV）为88.76%。当我们将SWE（ER）的结果与TI-RADS分类结合时，获得了更高的敏感性（90.9%）、NLR（0.12）和NPV（94.20%）。在这个平台上，应用的ER临界值为2.5。单独使用TI-RADS时的敏感性、NLR和NPV分别为84.8%、0.182和91%。因此，TI-RADS和SWE的结合可以提高诊断信心，并可能减少不必要的甲状腺手术和活检。这与Park等人的研究结果一致[15]，他们认为将灰度超声结果与SWE弹性指数结合使用可以提高恶性结节的诊断性能。具体来说，联合方法的敏感性（95.0–95.5% vs. 92.9%，P ≤ 0.005）和接收者操作特征曲线下面积（AUC 0.820–0.834 vs. 0.769，P ≤ 0.005）均有所提高，突显了其在识别恶性甲状腺结节方面的优越准确性。这也与Gao等人的研究结果一致[17]，他们发现结合SWE和TI-RADS后，诊断性能有所提高，敏感性、特异性和总体准确率分别为94.2%、75.7%和90.7%，高于单独使用TI-RADS时的80.6%、78.4%和79.6%。在应变弹性成像中，SI值从良性结节（图7）到高度可疑的甲状腺结节逐步增加。在这个超声平台上，SI在临界值1.3时表现出最佳诊断性能，AUC为97%（95% CI: 93.2–100），诊断敏感性为97%，特异性为88%。此外，TI-RADS评分为五级的结节的平均SI值为3.2 ± 0.5，与Yang等人[18]的荟萃分析结果一致，他们报告恶性结节的平均SI值为3.12 ± 0.25。图7A 一名39岁女性，右侧甲状腺有一个结节（2.2 × 1.15厘米）。灰度超声显示一个实性等回声结节，TI-RADS评分为3。彩色多普勒显示周围和结节内有血管化（箭头）。应变弹性成像显示硬度较低（SI = 0.5；Tsukuba评分3）。剪切波弹性成像显示硬度较低（E-mean = 37.3 kPa；ER = 1.9）。FNAC结果显示为Bethesda II级，符合胶质结节增生。TI-RADS可以帮助克服SI的局限性，因为SI可能受到如微钙化和颈动脉脉动等因素的影响。相反，SWE可以补充TI-RADS，因为后者可能受到操作者影响。根据我们的发现，对于TI-RADS评分 ≥4的结节，SWE可以作为有价值的辅助工具，而不仅仅依赖传统超声。这些弹性成像阈值依赖于平台，并可能因不同的超声系统和软件版本而有所不同。最近的研究进一步评估了弹性成像与ACR TI-RADS的结合使用，包括在Bethesda IV级细胞学结节中显示结合弹性成像硬度和TI-RADS评估可以提高诊断准确性[19]，以及结合应变弹性成像和临床特征与TI-RADS用于预测小甲状腺结节恶性的前瞻性模型[20]。尽管在推荐范围内使用诊断超声是安全的，但它并非生物惰性的。随着SWE的广泛应用，了解其与组织的物理相互作用对负责任的临床应用仍然很重要。多项系统评价和荟萃分析证实，超声弹性成像可以改善良性与恶性甲状腺结节之间的区分，但也强调了单独使用弹性成像时硬度测量的变异性以及良性与恶性值之间的重叠，强调了将其与传统超声特征和FNAC结合使用的必要性。总体而言，我们的研究结果表明，恶性甲状腺结节相比良性结节表现出显著更高的硬度，尤其是ER提供了最高的诊断准确性。此外，将TI-RADS分类与弹性参数结合使用提高了超声评估的敏感性和诊断信心。
局限性：
1. 单中心研究设计，样本量相对较小。
2. 由于排除了囊性和钙化结节以及自身免疫性甲状腺炎病例，可能存在光谱偏倚。
3. 仅包括了TI-RADS评分为3–5的结节，可能存在选择偏倚。
4. 应变指数计算依赖于单一操作者。尽管使用了三个值的平均值进行分析，但未评估操作者之间的差异和观察者之间的差异。
5. 缺乏纵向随访。
6. 这些发现可能在社区和资源匮乏的医疗环境中具有有限的普遍性。
建议：
实施多中心研究设计将有助于收集更具代表性的数据。未来的研究应重点关注基于弹性成像技术的甲状腺结节评估的多中心验证工作，采用标准化的采集协议和更广泛的纳入标准。这将有助于提高研究的外部有效性和普遍适用性。建议使用标准化的弹性成像采集协议，并评估不同观察者之间以及同一观察者在评估结果上的差异性，以提升研究的再现性。结合人工智能辅助分析技术可能进一步提升诊断准确性，减少对操作者的依赖性，并帮助在甲状腺结节评估中实现更一致的风险分层。此外，未来的研究还应采用标准化的超声检查及弹性成像采集规范，包括预先定义的频率、强度和采集参数设置，以提高研究的再现性和生物安全性。
结论：超声弹性成像技术在区分恶性与良性甲状腺结节方面表现出较高的诊断准确性，有望减少不必要的手术干预，特别是在细胞学检查结果不确定的TI-RADS 3级和TI-RADS 4级结节中。有必要开展大规模的前瞻性研究，以进一步验证其诊断效果，并评估该技术是否能在部分低至中等风险结节中进一步减少细针穿刺活检（FNAC）的必要性。
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