妊娠期间接触有机磷酸酯阻燃剂与儿童2至10岁期间的体重、身高和体质指数（BMI）增长：《环境对儿童健康影响研究计划》的相关研究

妊娠期有机磷酯类（OPEs）代谢物与儿童早期（2-5岁）及中期（6-10岁）体重、身高和BMI增长速率的相关性研究。发现BDCPP升高WAZ和HAZ增速，DPHP在中期儿童BMI增长中显著正相关，BCPP则抑制生长。效应受儿童性别（女性更显著）和母体BMI（BMI<25时更显著）调节。提示 gestational OPE exposure 可能通过不同机制影响儿童发育轨迹，需进一步追踪长期健康效应。

安妮·P·斯塔林（Anne P. Starling）、宣莉（Xuan Li）、詹妮弗·L·埃姆斯（Jennifer L. Ames）、艾米丽·S·巴雷特（Emily S. Barrett）、特蕾莎·M·巴斯廷（Theresa M. Bastain）、克劳迪娅·布斯（Claudia Buss）、达娜·达贝莱亚（Dana Dabelea）、安妮·L·邓洛普（Anne L. Dunlop）、阿西亚米拉·费拉拉（Assiamira Ferrara）、莫妮克·M·赫德森（Monique M. Hedderson）、朱莉·赫布斯特曼（Julie Herbstman）、库伦塔查拉姆·卡南（Kurunthachalam Kannan）、玛格丽特·卡拉加斯（Margaret Karagas）、托马斯·G·奥康纳（Thomas G. O’Connor）、吉翁·奥（Jiwon Oh）、艾丽西亚·K·彼得森（Alicia K. Peterson）、梅根·E·罗曼诺（Megan E. Romano）、希拉·萨蒂亚纳拉亚纳（Sheela Sathyanarayana）、丽贝卡·J·施密特（Rebecca J. Schmidt）、海阿格里夫·N·辛汉（Hyagriv N. Simhan）、杰西·P·巴克利（Jessie P. Buckley）

北卡罗来纳大学教堂山分校吉林斯全球公共卫生学院（Gillings School of Global Public Health）流行病学系，美国北卡罗来纳州教堂山

摘要

背景

孕妇广泛接触有机磷酸酯（OPEs）。很少有研究探讨妊娠期间接触OPEs如何影响儿童生长速度，而儿童生长速度是预测其日后心血管和代谢健康的重要指标。

方法

在“环境对儿童健康影响”（ECHO）队列中来自14个地区的4,566对母婴样本中，我们评估了9种OPE代谢物在妊娠期间的尿液浓度与儿童早期和中期体重（WAZ）、身高（HAZ）和体质指数（BMIZ）变化率之间的关联。使用线性混合模型，我们分别分析了每种OPE代谢物与儿童早期（2-5岁；n=4,321）和中期（6-10岁；n=2,504）生长指标之间的关联，并考虑了儿童性别和母亲孕前BMI的调节作用。

结果

妊娠期间接触双（1,3-二氯-2-丙基）磷酸酯（BDCPP）每增加一倍，儿童早期WAZ和HAZ的变化率分别增加0.003标准差单位/年（95%置信区间：0.001, 0.005）和0.005标准差单位/年（95%置信区间：0.002, 0.007）。妊娠期间接触二苯基磷酸酯（DPHP）与儿童中期BMIZ（0.011标准差单位/年，95%置信区间：0.004, 0.017）和WAZ（0.007标准差单位/年，95%置信区间：0.002, 0.013）的变化率呈正相关。双（1-氯-2-丙基）磷酸酯（BCPP）在两个时期都与生长率降低有关。在女性儿童以及母亲BMI<25 kg²的儿童中，某些OPE与生长率的正相关关系更为显著。

讨论

在这项针对美国儿童的广泛且多样化的样本研究中，妊娠期间接触OPEs与儿童生长率有关，但这种关联的方向和程度因OPE生物标志物和发育阶段（早期或中期）而异。

引言

随着持久性多溴联苯醚（PBDE）阻燃剂的逐步淘汰，包括卤化和非卤化有机磷酸酯（OPEs）在内的多种化学物质在消费和工业应用中成为替代品，如家具和床上用品、电子产品、增塑剂和粘合剂等。普通人群通过吸入、接触家用产品和灰尘以及摄入受污染的食物而暴露于OPEs。OPE代谢物在人类尿液中广泛存在，包括孕妇和试图怀孕的女性。此外，有证据表明OPEs可能穿过胎盘屏障，在妊娠期间直接作用于胎儿。虽然许多OPEs在体内的半衰期较短（数小时至数天），但室内环境中OPEs的普遍存在可能导致长期暴露。这引发了人们对人类健康影响的担忧，因为一些OPEs具有干扰内分泌系统的特性。 特别值得关注的是，体外和啮齿动物研究表明，妊娠期间接触某些OPEs可能影响后代的体重和成熟速度，可能通过过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）-γ的激活或甲状腺激素调节的改变来实现，且这种影响可能因后代性别而异。迄今为止的大多数实验研究主要关注三苯基磷酸酯（单独或作为商业阻燃剂混合物的一部分）及其代谢物二苯基磷酸酯（DPHP）的影响。然而，已有研究在人类尿液样本中检测到其他OPE二酯代谢物，但关于这些化合物在妊娠暴露后的健康影响知之甚少。 尽管少数流行病学研究探讨了妊娠期间OPE暴露与婴儿出生体重和身长的关联，但结果并不一致。例如，一些研究发现妊娠期间母亲尿液中双（1,3-二氯-2-丙基）磷酸酯（BDCPP）的浓度与婴儿出生时较高的体重和体重指数相关，而其他研究则未发现这种关联或发现其为负相关。妊娠期间二苯基磷酸酯（DPHP）的浓度与低出生体重和小于胎龄出生的风险增加有关。流行病学研究还表明，不同OPE代谢物与出生结果的关联方向可能不同。最近一项使用美国国立卫生研究院（NIH）“环境对儿童健康影响”（ECHO）项目数据的研究显示，DPHP与出生体重-胎龄z分数呈负相关，而其他三种OPE代谢物（双（1-氯-2-丙基）磷酸酯[BCPP]、双（2-甲基苯基）磷酸酯[BMPP]和二丙基磷酸酯[DPRP]则呈正相关。一些研究还报告了婴儿性别对关联程度或方向的差异。 儿童时期的生长速度是衡量儿童健康状况的公认指标，也是预测青少年和成人健康结果的重要指标。早期儿童时期更快的体重增长与肥胖风险增加、空腹血糖和胰岛素水平升高相关。2-12岁期间更大的体质指数（BMI）增长还预示着年轻人出现葡萄糖耐受不良和糖尿病的风险。虽然成人身高主要受遗传因素影响，但双胞胎研究显示儿童时期的环境因素对成年后的身高有重要影响。儿童时期多个生长阶段的低线性生长速度与成年后身高较矮有关，这也是高血压和其他心血管疾病的风险因素。 有限的流行病学证据表明，妊娠期间接触某些OPEs与婴儿期更快的生长速度有关，这种关联可能具有性别特异性。然而，很少有研究探讨妊娠期间OPE暴露是否会影响儿童期体重、身高和BMI的生长速度。因此，我们利用了来自美国各地的母婴对组成的大型NIH ECHO队列资源，以了解妊娠期间OPE暴露是否会导致儿童早期和中期体重、身高和BMI的生长速度发生变化。我们还研究了这些关联是否因儿童出生时的性别或母亲孕前BMI而异，因为先前的研究表明这些因素会调节产前环境化学暴露对儿童生长轨迹的影响。

研究参与者

NIH于2016年建立了ECHO项目，旨在推进关于早期生活环境暴露和儿童健康的研究。在其初始阶段（2016-2023年周期），ECHO包括69个美国儿科队列，这些队列在ECHO建立之前已经收集了数据和生物样本，并通过ECHO统一的数据收集协议进行了标准化的数据和生物样本收集。从孕妇和父母那里获得了知情同意（或儿童的同意）。

结果

在来自14个队列的4,566对母婴样本中，有4,321对母婴参与了2-5岁儿童生长情况的分析，2,504对母婴参与了6-10岁儿童生长情况的分析（表1；补充表S1–S2）。大多数（>50%）母亲自述其种族/族裔为非西班牙裔白人，20-25%为非西班牙裔黑人，9-16%为西班牙裔。

讨论

在这项基于美国的大规模且多样化的儿童队列研究中，妊娠期间接触某些OPEs与儿童早期（2-5岁）和中期（6-10岁）的WAZ、BMIZ和HAZ生长速度有关。如先前关于OPEs及相关健康结果的研究所示，关联的方向和程度因OPE生物标志物而异。BDCPP和DPHP与某些生长指标呈正相关，而BCPP则呈负相关。

结论

在大量美国儿童样本中，妊娠期间接触某些OPEs与儿童早期和中期生长速度有关。结果表明，妊娠期间OPE暴露可能对儿童生长速度产生持久影响，并伴随心血管和代谢疾病风险的改变。

作者贡献声明

宣莉（Xuan Li）：撰写——审稿与编辑、调查、数据分析。 赵琦（Qi Zhao）：撰写——审稿与编辑、方法学。 安妮·斯塔林（Anne Starling）：撰写——初稿、方法学、调查、概念化。 帕蒂克·D·瓦德瓦（Pathik D. Wadhwa）：撰写——审稿与编辑、方法学。 艾米丽·S·巴雷特（Emily S. Barrett）：撰写——审稿与编辑、方法学。 詹妮弗·L·埃姆斯（Jennifer L. Ames）：撰写——审稿与编辑、方法学。 黛博拉·H·贝内特（Deborah H. Bennett）：撰写——审稿与编辑、方法学、概念化。 海阿格里夫·N·辛汉（Hyagriv N. Simhan）：撰写——审稿。

资助方声明

资助方NIH参与了ECHO项目的整体设计和实施，该项目是NIH与资助方之间的合作协议。资助方批准了由指导委员会制定的ECHO方案及其修订版，包括针对COVID-19的措施。资助方无法访问存储在ECHO数据分析中心的中央数据库。数据管理和站点监测由ECHO数据分析和协调中心负责。

致谢

作者感谢ECHO项目的同事、医疗和护理人员，以及参与ECHO队列的儿童和家庭。

利益冲突

RJS为Beasley Law提供咨询服务，并获得了参加第35届畸形信息专家组织（OTIS）年会的差旅支持。RJS和DHB为LinusBio提供咨询服务。其他作者声明与本研究无关的利益冲突。

数据可用性

ECHO项目中的去识别数据可通过NICHD的数据和样本中心（DASH）获取。DASH上未提供的研究数据（如某些原住民数据集）可在ECHO研究DASH网页上找到。

资助声明和免责声明

本研究由美国国立卫生研究院（NIH）“环境对儿童健康影响”（ECHO）项目资助，资助编号包括U2COD023375（协调中心）、U24OD023382（数据分析中心）、U24OD023319（行为和社会科学研究办公室[测量核心]）、U24OD035523（实验室核心）、U24ES026542（HHEAR）、U24ES026539（HHEAR Barbara O’Brien）、U2CES026533（HHEAR Lisa Peterson）。

利益冲突声明

☒ 作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务关系和个人关系：丽贝卡·J·施密特（Rebecca J. Schmidt）与Beasley Law有咨询或顾问关系；丽贝卡·J·施密特与Linus Bio有咨询或顾问关系；黛博拉·H·贝内特（Deborah H. Bennett）与Linus Bio有咨询或顾问关系。