Elaf Mahmood Shihab | Saja Majeed Shareef | Zinah Essam Hameed | Yasir Qasim Almajidi | Marwa M. Kamil | Mastafa H. Al-Musawi | Fariborz Sharifianjazi | Ketevan Tavamaishvili | Fatemeh Mortazavi Moghadam | Salar Nasr Esfahani | Mohammadreza Tavakoli | Marjan Mirhaj
伊拉克巴格达Al-Esraa大学药学院药理学与毒理学系
摘要
由于血管化受损、持续炎症以及药物渗透受限，糖尿病伤口的管理仍然是一个复杂的生物医学难题。本研究开发了一种微针（MN）敷料，该敷料由卡拉胶-Soluplus®基质制成，并嵌入了载有去铁胺（DFO）的丝素蛋白（SF）纳米颗粒，旨在克服这些治疗障碍。这种微针敷料表现出良好的物理性能，包括163.66±8.75%的膨胀率、55.70±4.45%的生物降解率，以及长达7天的持续药物释放（87.47±10.74%）。体外实验验证了所有配方的细胞相容性。在链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠模型中的体内评估显示，微针处理的伤口表现出完整的表皮恢复、有序的真皮结构以及密集排列的胶原纤维，这些都是愈合进展的标志。与简单的薄膜型敷料相比，微针系统通过微通道实现了靶向的经皮药物输送，从而增强了血管生成并减少了炎症。这些结果表明，将载有DFO的SF纳米颗粒纳入微针敷料中，为加速糖尿病和易缺血伤口的组织再生提供了一种有前景的局部治疗策略，有望改善慢性伤口管理的临床效果。
引言
糖尿病影响了全球近9.5%的人口，并且这一比例仍在上升，给临床和社会经济带来了重大负担（Zhao等人，2024a）。慢性高血糖会破坏细胞稳态和血管完整性，导致神经病变、视网膜病变以及伤口愈合障碍等并发症。血管损伤进一步限制了氧气和营养物质向受损组织的输送，尤其是在肢体部位。因此，糖尿病伤口是临床上最难处理的伤口类型之一，通常难以通过常规方法治愈（Lu等人，2025；Zhao等人，2024a）。尽管传统伤口敷料在临床上被广泛使用，但它们在管理慢性、坏死性和感染性伤口（尤其是与糖尿病相关的伤口）方面效果有限（Dong和Guo，2021）。在糖尿病伤口处，坏死组织、微生物生物膜以及富含酶的渗出物显著阻碍了局部给药药物和生物制剂的生物利用度，从而降低了其治疗效果（Hu等人，2023；Yin等人，2021）。
微针（MN）技术为糖尿病伤口的经皮药物输送提供了一种微创且无痛的方法。微针敷料通常由直径在10到2000微米之间的针阵列组成，能够实现靶向和可控的药物释放，同时克服坏死组织层、微生物生物膜以及恶劣的伤口微环境等生物屏障（Haidari等人，2024；Zhang等人，2023）。微针系统的治疗效果在很大程度上取决于所选生物相容性材料的选择，这些材料应具备适当的药物负载能力和结构稳定性。
卡拉胶是一种高分子量、亲水性的硫酸化多糖，来源于红藻。其主链由交替的半乳糖单元组成，包括3-连接的β-D-半乳吡喃糖和4-连接的α-D-半乳吡喃糖或其3,6-脱水形式，形成了特征性的二糖重复结构（Neamtu等人，2022）。由于其优异的生物相容性、生物降解性、非免疫原性，以及内在的粘弹性和凝胶形成能力、高药物负载能力，以及与皮肤细胞外基质（ECM）中天然糖胺聚糖（GAGs）的结构相似性，卡拉胶在皮肤组织再生领域受到了广泛关注（Singh等人，2021）。然而，像许多天然聚合物一样，卡拉胶经常与生物相容性合成聚合物混合使用，以增强其机械强度和结构稳定性，从而提高其在生物医学应用中的适用性。Soluplus®是一种水溶性、生物相容性和可生物降解的接枝共聚物，具有出色的成膜性和机械性能，因其高药物负载能力和持续释放行为而受到认可，非常适合用于伤口管理等生物医学应用（Jin等人，2020；Kamal等人，2021）。Soluplus®已被用于多种伤口敷料系统的开发（Al-Ghezi等人，2022；Jahani等人，2024；Paaver等人，2014）。
如前所述，糖尿病伤口存在血管生成受损的问题，这影响了新血管的形成，而新血管对于氧气和营养物质的输送至关重要。这种血管缺陷增加了局部缺血的风险，因此促进新血管生成成为促进有效组织再生的关键目标（Huang等人，2025）。去铁胺（DFO）是一种经FDA批准的铁螯合剂，已知可通过上调缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）和血管内皮生长因子（VEGF）来刺激血管生成，使其成为增强慢性伤口血管化的有希望的候选药物。然而，其较差的口服生物利用度、较短的血浆半衰期和潜在的系统毒性限制了其临床应用，因此需要将其纳入纳米载体中，以实现局部、持续和更安全的输送（Karami等人，2021；Ngo等人，2025）。丝素蛋白（SF）纳米颗粒是一种高度生物相容性和可降解的药物输送平台，由于可通过蛋白水解途径自然清除，具有较低的系统毒性。它们能够通过温和的水处理过程封装敏感的治疗药物，并具有可调的表面化学性质，从而实现持续和可控的释放，使其成为先进生物医学应用的理想候选者（Mottaghitalab等人，2015）。
为了应对糖尿病伤口愈合的多因素挑战，本研究旨在开发一种由Soluplus®-卡拉胶基质制成的微针敷料，其中嵌入了载有DFO的SF纳米颗粒。据我们所知，这是首次将载有DFO的SF纳米颗粒整合到基于微针的伤口敷料中，用于糖尿病伤口的局部血管生成治疗。该微针敷料的物理性能、降解行为、药物释放曲线、细胞相容性以及在链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠模型中的体内伤口愈合效果进行了系统评估，并与三种类似的薄膜型敷料进行了对比。
Soluplus®（一种药用级接枝共聚物）购自德国路德维希港的BASF公司。Kappa-卡拉胶的平均分子量约为401 kDa，去铁胺甲磺酸盐（DFO）粉末、二甲基噻唑二苯四唑溴化物（MTT）、磷酸盐缓冲盐水（PBS）片剂和二甲基亚砜（DMSO）均购自美国密苏里州圣路易斯的Sigma-Aldrich公司。原始丝茧来自伊朗的一个传统市场。
为了研究含有载有DFO的SF纳米颗粒的Soluplus®和卡拉胶组成的伤口敷料的治疗效果，制备了三种薄膜型敷料（F1、F2和F3）。随后，将这些敷料与使用相同配方基质制成的微针（MN）敷料进行了比较，以全面评估它们在糖尿病伤口愈合方面的性能。
为了评估糖尿病伤口的愈合情况，成功制备了薄膜型敷料（F1、F2和F3）和微针（MN）敷料，并进行了系统比较。通过体外和体内分析评估了载有去铁胺的丝素蛋白（DFO-loaded SF）纳米颗粒以及微针结构的影响。微针敷料表现出可接受的物理性能，包括高膨胀能力、可控的生物降解性和持续的药物释放。
Elaf Mahmood Shihab：撰写初稿、可视化、验证、方法学设计、数据收集与分析。
Saja Majeed Shareef：撰写初稿、可视化、验证、方法学设计、数据收集与分析。
Zinah Essam Hameed：撰写初稿、可视化、验证、方法学设计、数据收集与分析。
Yasir Qasim Almajidi：撰写初稿、可视化、验证、数据收集。
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
