类风湿性关节炎（RA）是一种自身免疫性、慢性、系统性疾病，其特征是持续的关节炎症，如果不适当治疗，可能会导致关节软骨退化、肌腱损伤和骨侵蚀[1]。患者可能出现严重的骨质疏松症、关节外表现以及与高残疾和生活质量下降相关的并发症[2]。由于患者所需的管理和治疗，医疗系统认为RA是一种高成本疾病[3][4]。这种无法治愈的多因素复杂疾病与遗传、表观遗传、环境、免疫、激素和生活方式因素有关[5]。在症状出现前十年，患者就可能已经出现免疫耐受的丧失（RA前期）；随后，由于持续暴露于风险因素，自身免疫过程可能进展并累及关节，引发炎症和临床表现（早期RA）；然后，患者会出现更明显的症状，并伴有称为滑膜增生（Pannus）的滑膜膜增生（确诊RA）[6]。
尽管RA的遗传率高达60%，并且已知有超过100个易感位点，但这些遗传因素仍无法完全解释该疾病的发病率[7][8]。主要组织相容性复合体（MHC）位点是最早被发现的易感位点，估计其贡献了约三分之一的遗传易感性[9]，同时还涉及编码共有表位的等位基因[10]。通过全基因组关联研究（GWAS）发现的其他基因，如PTPN22、CTLA4、TRAF1/C5和PADI4等[11]，主要与免疫过程相关；几乎所有这些基因都在不同祖先和纬度的人群中被报道过，因此并不总是能够明确这些特定基因或单倍型在RA发展中的功能作用[12]。
从这个角度来看，其他遗传成分，如逆转录转座子或内源性逆转录病毒（ERVs），也被提出作为内在的易感风险因素；它们可能在RA活动相关的炎症现象的发展（促进免疫耐受的丧失）和持续存在中起作用，尤其是在暴露于有利于其表达的环境因素之后[13]。人类ERVs（HERVs）占人类基因组的约8%，而传统的编码物质仅占1-2%[14]。尽管它们的数量很多，但由HERV序列衍生的蛋白质表达在不同组织和细胞类型中受到严格调控，且HERV成分的蛋白质合成仅在特定的激活或病理条件下观察到[15]。
矛盾的是，尽管HERVs是我们基因组中固有的序列，先天免疫系统可以将其产物检测为与病原体或损伤相关的分子模式（PAMP/DAMP）。此外，它们还可以被适应性免疫系统识别为特定抗原，从而促进免疫耐受的丧失、炎症反应、细胞毒性反应和自身抗体的产生[15]。然而，HERVs在RA和其他自身免疫病理发展中的贡献仍存在争议。
RA的高病因复杂性使其发展隐匿且渐进，使得早期诊断特别具有挑战性。每个病例涉及的风险因素范围广泛，导致器官受累和临床进展的模式多样，即使是在具有相同正式诊断的患者之间也是如此[16]。此外，目前的RA治疗方法主要依赖于免疫抑制方法，而不是针对能够恢复免疫耐受的潜在生物学机制[17]。许多患者使用现有治疗无法达到足够的临床反应，最终需要为这一亚群制定特定的分类标准[18]。最近定义的难治性患者符合多个标准，包括治疗失败的历史、持续的活跃和/或有症状的疾病特征以及不良的临床评估[19]。全球不同队列的回顾性研究表明，难治性患者占总人口的7.9%至24%[20][21]。因此，更准确地识别这些患者可以帮助临床医生和患者，扩展可用的管理途径，指导未来的研究，并促进更加个性化和全面的治疗策略[22]。这些挑战突显了迫切需要新的、可靠的生物标志物来支持早期检测、分层和疾病监测。
在这种背景下，深入研究包括HERVs在内的未充分探索的机制的贡献，可能为开发更精确的诊断工具和个性化的治疗策略提供有希望的途径[23]。本综述批判性地审视了关于HERVs的现有证据，首先介绍了它们的一般特性和潜在的免疫系统调节作用，以及它们在促进生理反应或促进病理过程中的双重能力。然后，重点讨论了HERVs在RA发病机制中的具体作用，认识到遗传和环境风险因素之间的复杂相互作用调节了它们的效应。值得注意的是，HERV元素在RA患者的滑膜组织、滑液和外周血液中始终被检测到，这表明它们作为生物标志物的潜力。从这个角度来看，该综述还试图探索支持HERV检测作为辅助诊断和识别疾病发展不同阶段的工具的证据，从而有助于改进这些患者的干预策略。
