桦木酸通过PKA、NMDA受体和钙调神经磷酸酶通路增加培养的皮质神经元中脑源性神经营养因子的表达

本研究筛选了48种化合物，发现白藜芦醇（Betulinic Acid, BA）通过PKA、NMDAR及钙调磷酸酶信号通路促进BDNF表达，机制涉及CREB磷酸化和CRTC1核转位。

摘要

脑源性神经营养因子（BDNF）是一种至关重要的神经营养因子，在神经元存活、突触可塑性和认知功能中起着重要作用。BDNF表达的减少与神经退行性疾病和神经精神疾病有关。因此，能够增强BDNF表达的化合物可能对这些疾病具有治疗潜力。在这项研究中，我们筛选了48种化合物，包括来自桑树（Morus alba） L.（桑科）的化合物及其结构相似的化合物，以检测它们在来自BDNF-Luciferase转基因小鼠的原代培养皮层神经元中诱导BDNF表达的能力。来自桑树的化合物未能增加BDNF表达；然而，在结构相似的化合物中，桦木酸（BA）、莫罗尼克酸和橄榄酸提高了BDNF mRNA水平。进一步的机制分析，特别是针对桦木酸的研究表明，桦木酸诱导的BDNF表达受到蛋白激酶A（PKA）抑制剂H89、N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）拮抗剂APV和钙调神经磷酸酶抑制剂FK506的抑制。此外，桦木酸促进了cAMP反应元件结合蛋白（CREB）调控的转录共激活因子1（CRTC1）向细胞核的转位，而CRTC1在钙调神经磷酸酶去磷酸化后会被转运到细胞核。桦木酸诱导的CRTC1向细胞核的转位完全被H89、APV和FK506抑制。尽管桦木酸也增加了CREB的磷酸化，但这种磷酸化作用被H89和APV阻止，而FK506则没有这种效果。这些结果表明，CREB的磷酸化和CRTC1向细胞核的转位参与了桦木酸诱导的BDNF表达。我们的发现表明，桦木酸以依赖于PKA、NMDAR和钙调神经磷酸酶信号通路的方式增强BDNF表达，这突显了其作为BDNF转录活性调节因子的潜力。

图形摘要