引言
癫痫发作是创伤性脑损伤（TBI）和脑出血（ICH）等急性神经系统损伤后常见的并发症。在成人中，发生癫痫的风险显著增高，例如重型TBI患者在伤后5年和15年的累计发病率分别高达25%和32%。同样，ICH后癫痫影响6%-15%的患者，若纳入脑电图（Electroencephalogram）检测到的亚临床发作，其发生率可上升至30%。这些癫痫发作不仅增加颅内出血、颅内水肿等直接风险，还导致住院时间延长和医疗成本上升。
丙戊酸钠是临床最常用的抗癫痫药物（ASM）之一，常被用于降低此类人群的癫痫发作发生率。然而，其效用仍存争议，原因在于缺乏强有力的疗效证据以及对其潜在不良反应的担忧。关于起始用药的最佳时机、最合适药物的选择以及治疗持续时间等问题仍无定论。此外，丙戊酸钠的不合理使用可引发一系列可避免的不良反应，例如肝损伤、药物相互作用增加、皮肤敏感、认知障碍以及阻碍神经功能恢复，从而加重患者经济负担。因此，亟需验证确保该药物安全、合理应用的真实世界策略。
以临床药师为主导，运用PDCA（计划-执行-检查-处理）循环的结构化干预措施已被证明可显著提高处方合理性。这种方法在多种医疗场景中可有效减少不合理处方、提高用药依从性及优化药物使用。例如，在急诊科系统应用PDCA循环可使用药错误减少47%。此外，在医院环境中，特别是在非标准和不适当的用药处方方面，不合理处方显著下降。PDCA循环也被用于优化质子泵抑制剂等特定药物的合理使用，成功降低了不当处方及相关DDDs。因此，实施临床药师主导的PDCA结构化干预，可能是解决神经系统疾病患者丙戊酸钠不合理使用问题的一个有前景的策略。
方法
研究设计与背景
这项回顾性前后对照干预研究在中国一家拥有1000张床位的三甲医院神经外科进行。研究遵循PDCA循环来优化丙戊酸钠的合理使用。干预从2022年7月持续至2024年12月，分为五个连续阶段：第一阶段（基线评估，2022年7月至12月）作为干预前对照，随后是四个持续改进阶段（第二至五阶段，2023年1月至2024年12月）。
参与者与数据收集
数据从医院集成的电子病历（EMR）系统中提取，重点关注丙戊酸钠的临床记录和给药详情。纳入标准为研究期间入住神经外科的患者。排除标准包括：1）年龄小于18岁或大于80岁；2）入院前有癫痫病史或丙戊酸钠使用史；3）住院期间死亡。
PDCA干预框架
第一阶段：计划
基线数据与评估标准：在2022年7月至12月的基线“干预前”阶段，收集了丙戊酸钠的使用数据。成立了一个由临床药师、神经科医生、癫痫专科医生、神经外科护士专家以及医院管理和信息技术代表组成的12人多学科团队来领导干预。
为确保“合理使用”评估的客观性和可重复性，团队首先为神经外科预防性使用丙戊酸钠建立了标准化的临床路径和适用性标准。每项用药医嘱根据四大支柱进行评估：1) 适应症：使用仅限于高风险神经外科疾病（如TBI、幕上开颅术）；2) 给药途径：静脉给药仅适用于意识障碍或禁食状态的患者，在临床条件允许后24小时内未转换为口服给药被视为不合理；3) 剂量与选择：标准剂量设定为20–30 mg/kg/天，肝功能不全或存在药物相互作用时需调整，无临床依据的偏差被视为不合理；4) 持续时间：预防性用药限于术后3–14天窗口期，无癫痫发作事件情况下使用超过7–14天被视为持续时间过长。
根因分析：为识别不合理使用的主要驱动因素，团队对基线数据应用帕累托原则（80/20法则）。绘制鱼骨图（石川图）从人员、流程、政策、系统、药物和患者六个维度对因素进行分类。团队运用“5个为什么”技术揭示系统性缺陷，优先处理Likert平均分≥4的干预因素。
目标设定：目标在于评估药师主导干预对合理率的影响。使用公式设定了目标值和达标率。经计算初始目标为64.00%，但多学科团队认为此目标不足以达到临床卓越水平。结合可行性和临床指南，将正式研究目标上调至90.00%。达标率定义为实际完成值（实际合理率）除以目标值（90%）再乘以100%，达标率≥100%表示干预成功达到目标。
第二阶段：执行
基于根因分析，整合了四项核心对策：1) 评估标准标准化；2) 临床教育；3) 自动化处方审核软件；4) 加强监管规定。各阶段具体实施的“行动”措施总结如下：第一阶段至第二阶段（意识提升）：进行回顾性审计和科室会议，突出处方差距。第二阶段至第三阶段（标准化）：基于既定标准优化临床操作路径，并对医护人员进行系统培训，强调处方前适应症评估的必要性。第三阶段至第四阶段（针对性反馈）：转向个体化监督，临床药师对“临界”病例进行每日床边查房和会诊。第四阶段至第五阶段（可持续性）：正式制定行政管理政策，并建立永久性的审计与反馈机制。
第三与第四阶段：检查与处理
所有阶段的处方均根据预定标准进行评估。为最小化评估偏倚并确保数据完整性，所有处方评估均由两名临床药师独立进行。关于处方“合理性”的任何分歧通过基于共识的复审解决，最终由资深研究员裁决以确保临床判断的一致性。统计结果每半年向团队通报一次，标准化操作流程图也随之更新以反映改进。
药物利用与经济指标
为标准化药物消耗，采用了世界卫生组织合作中心规定的限定日剂量（DDD）系统。总DDDs通过公式计算。为便于在患者数量波动的情况下进行有意义的跨阶段比较，所有利用和经济数据均进行了标准化，报告为每患者日的平均值，以总住院天数（LOS）作为分母。经济结果根据2022-2024年有效的药房采购价格，评估归因于丙戊酸钠的直接医疗成本，间接成本（护理时间、消耗品）被排除。
统计分析
使用IBM SPSS软件（21.0版）进行统计分析。分类变量以频数和百分比表示，连续变量以均值±标准差（SD）报告。组间比较采用卡方检验处理分类数据，独立t检验处理正态分布连续数据，曼-惠特尼U检验处理非正态分布变量。统计学显著性设定为双尾P值<0.05。
结果
患者特征与基线可比性
PDCA循环共包含5个阶段，其中1个为PDCA前阶段，4个为PDCA后阶段，每个阶段持续6个月。PDCA前阶段（2022年7月至12月）包含98名患者，PDCA后阶段（2023年1月至2024年12月）包含365名患者。除第三阶段住院时间略有增加外，所有阶段大多数患者在年龄、性别和住院时间上无显著差异，表明各组间具有高度可比性。
合理用药的改善
基线评估显示，丙戊酸钠不合理使用普遍，仅有32.00%的处方被归类为合理。不合理处方的主要原因是“无适应症”（27.55%）和“给药途径不适当”（32.65%）。为解决此问题，研究者基于不同神经外科疾病预防性使用丙戊酸钠的标准方案制定了预防计划。结构化的药师主导干预显著提高了丙戊酸钠的总体合理率，从32.00%提升至93.41%，这得益于持续的临床教育、坚持每日医嘱审核和及时反馈。与PDCA前相比，无适应症、给药途径不当和不适当用药持续时间均显著下降，并在第五阶段达到最显著改善（分别从27.55%降至0.00%，P<0.01；从32.65%降至2.22%，P<0.01；从7.14%降至4.44%，P<0.01）。干预效果趋势如图所示。
药物利用与经济结果
PDCA的实施显著降低了静脉注射用丙戊酸钠的平均持续时间、成本和DDDs。静脉注射丙戊酸钠的平均持续时间从8.32±6.44天减少至第五阶段的5.37±3.81天。每患者日静脉注射丙戊酸钠的平均成本从129.70±70.81元人民币下降至第五阶段的7.84±8.74元人民币。同样，每患者日静脉注射丙戊酸钠的平均DDDs从184.69±50.40下降至第五阶段的17.91±8.92。另一方面，每患者日口服丙戊酸钠的平均成本从0.29±0.74元人民币增加至第五阶段的1.64±1.87元人民币，而每患者日口服丙戊酸钠的DDDs从0.05±1.12增加至第五阶段的0.39±0.39。不适当的静脉注射丙戊酸钠平均DDDs从PDCA前的0.55±0.22下降至PDCA后第五阶段的0.17±0.09。总体而言，丙戊酸钠的合理使用带来了显著的成本节约并降低了潜在不良反应。
目标达成与持续质量改进
PDCA循环后，丙戊酸钠的不合理率每6个月持续降低。第三阶段丙戊酸钠的合理率达到90.99%，达到了本研究设定的90%目标值。与PDCA前相比，第五阶段实现了更高的丙戊酸钠合理使用率（从32.00%提升至93.41%，P<0.05）。目标达标率为103.79%。
讨论
本研究证明，结构化的、药师主导的、整合了PDCA循环的干预能有效优化神经外科环境中丙戊酸钠的合理使用。通过建立多学科临床操作路径，实现了处方行为的深刻转变，最显著的是“无适应症”处方和“给药途径不适当”的大幅减少。在第三阶段观察到了一个关键的拐点，且改善效果在后续阶段得以持续。这一转变伴随着切实的管理效益，包括治疗平均持续时间和静脉注射丙戊酸钠DDDs的减少。总之，这些结果与先前研究一致，表明药师的积极参与对于弥合循证指南与日常临床实践之间的差距至关重要。
遵守循证指南建议对于丙戊酸钠的适当使用至关重要。作为药师主导干预计划的关键组成部分，研究者综合了指南建议，并结合临床专家的见解，为不同临床情境下丙戊酸钠的合理使用制定了临床操作路径。该路径通过健康教育传播给神经外科医生，并作为处方评估的标准。丙戊酸钠在神经外科中使用广泛，但具体使用情况因特定病情和感知的风险因素而有很大差异。尽管循证指南通常不鼓励常规使用，特别是对于无癫痫病史的脑肿瘤患者，但临床实践常常默认进行预防性用药。受个体风险评估和执业者偏好的驱动，这一趋势导致了广泛的不合理药物使用。此外，在日常临床实践中对这些指南的依从性明显不足，部分原因是医疗保健提供者的理解水平不一。因此，本研究进行的证据综合弥合了循证观点、临床场景与医务人员认知之间的差距，为提高合理用药率提供了重要途径。
药代动力学数据表明，口服丙戊酸钠在不同给药途径下表现出相当的药代动力学特征，其口服生物利用度接近100%。因此，静脉和口服给药在各自情境下是有效的替代方案。本研究揭示了与注射用丙戊酸钠相关的问题实践，例如不适当的持续时间和无适应症用药，以及住院期间延迟将患者转为口服药物，导致不必要的静脉治疗延长。然而，已有研究证明，通过静脉负荷剂量后转为口服给药，可以有效维持治疗性血药浓度。促进及时的静脉-口服转换仍然是一个关键的优先事项，这与2021年中国国家卫生健康委员会减少静脉输液过度使用的措施相一致。此外，由于静脉注射丙戊酸钠的成本通常高于口服制剂，及时转换代表了一种具有成本效益的策略，既减少了不必要的开支，也降低了与长期静脉通路相关的风险。
PDCA循环被证明是持续质量改进的强大框架。它使临床药师能够系统性地识别系统性障碍、提出针对性干预措施，并在多个阶段验证实施有效性。通过将指南、药物、药师和医生相互联系，PDCA框架允许对药物选择和持续时间进行持续评估。然而，需要澄清的是，这些结果反映的是药物利用指标和处方合理性的改善，而非直接的患者层面临床结局。由于本研究未专门获取癫痫发作频率、药物不良反应发生率或长期神经功能恢复情况，因此观察到的“合理性”应被解释为流程优化的衡量标准。
本研究的主要优势在于其实用性设计，成功地将PDCA循环整合到常规临床工作流程中。然而，作为一项准实验性前后对照研究，必须承认对内部效度的几个威胁。首先，神经外科实践、临床医生成熟度或患者病例组合细微变化的长期趋势可能对结果产生影响。其次，将多个连续的PDCA后阶段与单一的干预前基线进行比较，增加了I类错误膨胀的风险。此外，本研究未正式量化实施保真度或考虑机构政策的潜在平行变化。未来的研究应采用多中心、前瞻性设计来减轻这些偏倚，并提供更稳健的临床结果评估。
结论
总之，通过基于PDCA的框架将临床药师整合到神经外科护理团队中，显著减少了不合理处方，缩短了静脉治疗持续时间，并降低了药物成本。这些结果主张更广泛地采用系统化的质量改进方法来提升用药安全和机构资源管理效能。
