无义介导的mRNA降解（NMD）是一种在从酵母到人类的真核生物中都存在的RNA降解途径。该途径的大多数RNA靶标都含有过早翻译终止密码子（PTC），只有在被翻译后才能被降解。例如，逃过核检查点的非编码RNA在细胞质中被翻译，而这些非编码RNA恰恰是一些最佳的NMD靶标。只有成功输出到细胞质的RNA才是NMD的底物，这一点可以通过核RNA输出因子Dbp2在酵母中诱导特定非编码RNA通过NMD降解的能力来说明[117]、[21]。
除了到达细胞质的非编码RNA外，其他NMD靶标还包括5'非翻译区（UTR）中含有短开放阅读框（ORF）的mRNA、因突变而产生终止密码子的mRNA，以及含有终止密码子的不完全或可变剪接的mRNA。NMD的生理靶标包括那些其不稳定性有助于控制相应蛋白质产物短暂作用的mRNA，例如在发育过程中重要的GADD45B转录因子[84]。在某些情况下，NMD对于避免免疫球蛋白和免疫受体在程序性重组过程中产生的蛋白质片段的毒性至关重要（例如[55]）。在病理学中重要的NMD靶标还包括病毒RNA和癌细胞产生的异常RNA（综述见[61]）。许多单基因疾病也是由于突变导致PTC的出现和蛋白质功能丧失而引起的（综述见[115]）。总体而言，NMD是一种对多种细胞过程至关重要的监督途径。
关于NMD机制及其在健康和疾病中的重要性的综述文献非常丰富。在PubMed上搜索“NMD AND RNA”可以找到过去5年中的至少86篇综述文章，这表明了NMD研究的活跃程度以及人们对NMD在生物学和健康中作用的日益关注。最近的综述关注了NMD在神经发育中的作用[108]、哺乳动物NMD的结构方面[75]、NMD作为细胞抗病毒防御的重要性[95]、[77]，或者影响NMD的潜在治疗用途[78]。NMD因子的进化过程也已有研究[70]、[12]，另一篇综述则聚焦于非编码RNA形成背景下的酵母NMD机制[3]。最后，关于哺乳动物因子的综述包括NMD对其他mRNA降解途径的重要性，可参考[65]。
为了区分本文中提到的不同生物体和NMD因子，我们对酵母蛋白使用小写名称（如Upf1），而对其他生物体的蛋白名称则使用全大写形式（如UPF1）。斜体大写名称用于表示酵母基因名称（UPF1），而小写名称则代表酵母突变等位基因（upf1Δ）。
尽管关于NMD机制的知识已经积累了几十年，但最近的研究对过去的观点提出了质疑。例如，核心NMD蛋白UPF1曾被认为在Staufen介导的mRNA降解中起重要作用[62]，但最近的一项研究未能验证degron系统中UPF1缺失与Staufen1结合的mRNA降解之间的联系[10]。UPF1的mRNP重塑活性[30]也受到质疑，因为发现体外影响UPF1 RNA相关特征的点突变并不一定导致体内NMD功能的丧失[15]。与哺乳动物细胞的结果类似，体外对RNA结合能力较低的突变酵母Upf1无法支持NMD，但这种情况仅发生在缺乏该蛋白的N端结构域时[59]。另一项经常被引用的研究将NMD中的mRNA降解与后生动物中脱腺苷酸化的加速联系起来[71]，但基于Nanopore测序的方法在C. elegans中并未找到这一假设的任何大规模证据[114]。此外，之前被认为对脱腺苷酸化重要的因子实际上有助于内切核酸水解[9]。这些结果也与发现加速的脱腺苷酸化不太可能是出芽酵母[6]、裂殖酵母[98]、C. elegans [69]或A. thaliana [56]中快速mRNA降解的原因一致。关于蛋白质相互作用，UPF1的磷酸化曾被认为对其结合内切核酸酶SMG6至关重要[89]，但后来发现存在不依赖于磷酸化的相互作用[87]，这种相互作用在出芽酵母的SMG6等同物中也得到了验证[25]、[7]。最后，我们的最新研究表明，Upf1可以特异性结合寡腺苷酸化的mRNA，而这些mRNA此前并未被视为NMD的靶标[39]。这些例子表明我们对NMD的认识仍然存在不足，预示着还有许多关于该真核生物RNA降解途径的分子机制及其广泛底物的未知之处有待发现。
这篇综述从出芽酵母研究的视角更新了NMD机制，特别是NMD因子之间的蛋白质-蛋白质相互作用及其与后生动物相互作用网络的相似性。尽管这条途径已经研究了30多年，但今天仍能发现其新的特征，这令人兴奋。最近在RNA降解领域，尤其是在NMD方面的研究结果表明，新的发现为之前的假设提供了新的见解或对其进行了更新。我们同意一项关于特定基因等位基因与疾病关联的大规模研究的作者观点：“……这项工作强调了RNA稳定性作为一个关键但研究不足的机制，它将遗传变异与疾病联系起来。”
NMD是一种在真核生物中保守的途径，它塑造了转录组，促进了新基因的进化，限制了病毒的复制，并与复杂生物体发育过程中的基因表达调控密切相关。虽然核心NMD成分（如RNA解旋酶Upf1）在真核生物中是保守的，但进化导致了蛋白质相互作用网络的重组，使得不同生物体以非常相似的方式招募负责不同模式mRNA降解的特定因子。在某些生物体中，如S. cerevisiae，mRNA降解的主要机制是通过激活Dcp2酶进行去帽[46]。在D. melanogaster中，NMD底物通过SMG6[33]与SMG5和SMG7[9]、[63]、[81]、[4]的共同作用被降解。尽管存在这些表面差异，我们最近发现出芽酵母中也存在SMG6的等同物，它在NMD机制中发挥保守的非催化作用，并通过一种在人类细胞中保守的分子机制与Upf1相互作用[7]。因此，研究不同进化物种中的NMD对于理解NMD机制至关重要。
这篇综述将讨论几种已知能与Upf1形成亚复合体或单独相互作用的蛋白质（见图1）。第一组包括核心NMD因子Upf2和Upf3。第二组亚复合体包含Nmd4和Ebs1，它们分别是SMG6和SMG5/SMG7的酵母同源物。第三组与Upf1相互作用的蛋白质包括去帽酶Dcp2及其伴侣Dcp1、Edc3和外切核酸酶Xrn1。由于新的研究数据扩展了我们对这些蛋白质在NMD中相互作用的理解，因此综述仅限于这些蛋白质。
