精神病谱系障碍（PSD）包括精神分裂症、精神分裂情感障碍和具有精神病特征的双相情感障碍，在临床和认知特征（Lewandowski等人，2014年；Van Rheenen等人，2017年）、治疗反应（Agid等人，2011年；Malhotra等人，2011年；Marques等人，2011年）、预后（Burdick和Millett，2021年；Lewandowski等人，2020年）以及潜在的神经生物学因素（Alnæs等人，2019年；Brugger和Howes，2017年；Collado-Torres等人，2019年）方面存在显著异质性。我们之前的研究发现，在研究精神分裂症、精神分裂情感障碍和具有精神病特征的双相情感障碍时，这些诊断在临床、认知和神经生物学特征上存在显著重叠（Tamminga等人，2014年；2013年）。这种变异性阻碍了对精神病的理解和治疗。现有的研究试图通过识别PSD中的同质亚组来减少这种异质性，常用的方法包括脑MRI和数据驱动的聚类技术（Honnorat等人，2019年；Jiang等人，2023年；Wen等人，2024年）。然而，关于抑郁症（Drysdale等人，2017年）和创伤相关表型（Etkin等人，2019年；Stevens等人，2021年）的功能MRI亚组的研究未能得到重复验证（Dinga等人，2019年；Esterman等人，2020年；Ben-Zion等人，2023年），这表明在转化应用方面存在挑战。一种可能的策略是使用与病因相关的数据。在PSD中，一个例子是较高的神经炎症指标，这些指标可能是由于易感个体在生命早期受到感染、创伤或其他环境因素的影响，从而扰乱了神经发育（Bishop等人，2022年）。由此产生的变化，包括胶质细胞的激活和丢失以及细胞因子的上调，可能与下游的谷氨酸能和多巴胺能系统失调有关（Najjar等人，2013年）。我们（Lizano等人，2021年；Hoang等人，2022年；Zhang等人，2022年）和其他研究者（Boerrigter等人，2017年；Fillman等人，2016年；2013年）使用外周细胞因子或其mRNA表达谱进行了研究，发现约35-40%的PSD患者具有较高的炎症特征，这与炎症水平低或正常的患者不同。
然而，外周细胞因子和mRNA表达只能在一定程度上说明PSD的病因（Pasternak等人，2016年）。幸运的是，可以使用扩散MRI（dMRI）无创地评估神经炎症。虽然dMRI传统上用于评估白质（WM）微结构的各向异性（FA），但FA对水扩散性的原因并不敏感（Alexander等人，2007年；Assaf和Pasternak，2008年）。游离水（FW）成像（Pasternak等人，2009年）通过区分细胞外空间中的水扩散和组织变化来克服这一局限，这种成像方法称为FW校正FA（FAt）。FW可能对水肿（Pasternak等人，2009年）、神经炎症（Pasternak等人，2016年；Pasternak等人，2009年；Wang等人，2011年）和/或血脑屏障（BBB）损伤（Stolp等人，2009年；2007年；2005a；2005b）敏感。事实上，细胞因子与精神分裂症中的较高FW水平相关（Di Biase等人，2021b），急性炎症后的扩散性变化也与此相关（Kim等人，2023年）。相反，FAt反映了WM的组织紊乱、轴突退化或脱髓鞘，这些都是神经退行的表现（Pasternak等人，2015年）。
尽管在精神分裂症患者的大脑中普遍发现FA较低（Cetin-Karayumak等人，2020年；Kubicki等人，2007年；Pasternak等人，2016年；Wheeler和Voineskos，2014年），但FW成像通过观察疾病不同阶段的FAt变化进一步扩展了这些发现（在临床高风险（CHR）阶段（Di Biase等人，2021a）、早期精神病阶段（Hegde等人，2020年；Lyall等人，2018年；Pasternak等人，2012年）和慢性精神病阶段（Pasternak等人，2015年）。然而，在早期精神病阶段，大脑整体的FW水平较高（Hegde等人，2020年；Lyall等人，2018年；Pasternak等人，2012年），而在慢性精神分裂症中仅在少数区域观察到FW升高（Pasternak等人，2015年）。这些发现表明，早期精神病可能以神经炎症或BBB损伤等细胞外过程为特征，而脱髓鞘、轴突退化和/或WM组织紊乱等细胞过程则贯穿整个疾病过程。此外，根据纤维类型（边缘系统、联合纤维或胼胝体纤维），不同生命阶段的FA变化也有所不同（Cetin-Karayumak等人，2020年），这表明FAt和FW的变化可能反映了特定WM纤维的异常。这些缺陷的位置可能有助于解释PSD患者中的异质性。
当使用外周炎症标志物来识别高炎症和低炎症PSD亚组时，发现它们在视觉空间工作记忆和反应抑制方面存在差异（Lizano等人，2021年）。研究表明，如果血脑屏障受损，炎症会损害少突胶质细胞和髓鞘（Chew等人，2013年；Deng，2010年；Stolp等人，2009年；2007年；2005a；2005b）。前额叶皮层的髓鞘异常被认为与精神分裂症的认知症状有关，这表明WM变化与认知缺陷之间存在机制联系（Maas等人，2017年）。如果前额叶WM的髓鞘发育不良确实导致了精神病中的认知缺陷，那么疾病进展过程中发生的特定纤维类型的WM变化（Cetin-Karayumak等人，2020年）可以解释某些精神病患者的认知衰退，而其他患者则没有（Burdick和Millett，2021年；Lewandowski等人，2020年）。实际上，一项元分析发现WM可以解释认知差异的很大一部分，尽管不同研究之间的效应量差异很大（Holleran等人，2020年），这可能是由于研究和生物学异质性的原因。同样，白质与精神病症状之间的关系也不清楚。一项元分析未发现症状严重程度、用药情况或疾病持续时间对FW与精神分裂症之间的关系有调节作用（Carreira Figueiredo等人，2022年）。这支持了典型相关分析（CCA）的结果，该分析表明在CHR阶段，较差的认知和更严重的症状与FA和FAt相关，但与FW无关（Di Biase等人，2021a）。然而，这些发现与其他研究的结果相矛盾，后者报告称慢性精神分裂症患者的FW水平较高（Gurholt等人，2020年；Pasternak等人，2015年）。鉴于研究表明FW在疾病早期最高，随后逐渐降低，这些发现似乎相互矛盾。
总之，目前尚不清楚WM异常及其潜在过程如何参与PSD的发病机制，但现有研究表明白质变化可能通过神经炎症参与精神病的发展，而WM的改变对于理解认知缺陷和精神病症状可能很重要。因此，为了更好地理解FW与认知在PSD中的联系，我们结合CCA和层次聚类方法，根据FW指标和认知变量识别了亚组（Lizano等人，2021年）。CCA是一种寻找两组变量线性组合的方法，从而识别协方差模式。该方法利用变量之间的协方差来确定每个变量的权重（称为典型载荷权重），将这些权重应用于每个观测值（称为典型投影），从而识别出相关性最大的潜在变量。结合聚类技术，这些典型投影可以代表每个个体的得分，用于根据两组变量的相似性识别亚组。我们选择FW作为CCA和聚类的依据，因为之前的研究发现PSD中存在一个高炎症亚组，并且FW似乎受到神经炎症的影响。我们假设会出现两个PSD亚组：一个亚组的FW水平较高，约占样本的40%，因为在基于外周免疫标志物的聚类分析中，35-40%的PSD患者被归类为高炎症亚组（Hoang等人，2022年；Lizano等人，2021年；Zhang等人，2022年）；另一个亚组的FW水平正常。我们还预测，高FW亚组将表现出认知缺陷、更严重的临床症状，并且与疾病持续时间无关，尽管之前的研究结果不明确。
