胎儿生长受限与精神障碍之间的关联

时间：2026年3月11日

来源：Chinese Medical Journal

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小出生体重（SGA）与自闭症谱系障碍（ASD）、多动注意力缺陷障碍（ADHD）、焦虑风险显著相关，早产SGA的神经发育问题风险更高，但抑郁关联性受单一研究影响且需谨慎解读。机制涉及胎盘功能受损、神经炎症及兴奋抑制失衡。

致编辑：“小于胎龄（SGA）”通常指出生体重至少低于平均值2个标准差，或低于该胎龄的第10百分位数。SGA儿童面临更高的后期疾病风险，尤其是神经系统并发症，并且比胎龄适宜（AGA）出生的儿童有更高的认知、社会情感和行为问题发生率。SGA的长期认知影响，如智商（IQ）较低和学业表现不佳，已有充分文献记载，但与SGA相关的精神障碍则较少被系统地描述。注意缺陷多动障碍（ADHD）和自闭症谱系障碍（ASD）是常见的神经发育障碍，对生活质量有显著影响。^[^¹^]此外，患有ASD和ADHD的儿童患抑郁症和焦虑症的风险也更高，这些疾病可能对身心健康造成长期影响。^[^²^]SGA是否与ASD、ADHD、焦虑症和抑郁症有关仍存在争议。一些研究表明SGA儿童患这些疾病的风险增加，而其他研究则未发现明显关联。早期关于SGA与ASD或抑郁症关系的荟萃分析基于的样本量相对较小，且很少区分早产和足月SGA。早产（<37周），尤其是极早早产（≤28周），本身就是精神健康障碍的强风险因素。为填补这些空白，我们进行了系统评价和荟萃分析，以评估SGA与ASD、ADHD、抑郁症和焦虑症之间的关联，并按胎龄进行了亚组分析。最初我们考虑了更广泛的精神病理学指标，但由于SGA个体中其他精神疾病诊断的数量非常少，最终仅保留了焦虑症和抑郁症作为额外的精神健康结果。

这项系统评价和荟萃分析遵循了《系统评价和荟萃分析优先报告项目》（PRISMA）指南，并在PROSPERO注册（CRD42023484809）[补充信息1–2，https://links.lww.com/CM9/C791]。我们检索了MEDLINE、PubMed、Web of Science、Embase和APA PsycINFO数据库，时间范围从研究开始至2025年3月1日，使用了与“小于胎龄”、“胎儿生长迟缓”、ASD、ADHD、抑郁症和焦虑症相关的医学主题词和自由文本术语[补充信息3，https://links.lww.com/CM9/C791]。两位作者独立筛选了标题、摘要和全文[补充信息4，https://links.lww.com/CM9/C791^{https://links.lww.com/CM9/C791。当未报告ORs时，我们根据原始数据计算了ORs。使用随机效应模型汇总效应估计值，以考虑研究间的异质性并提供更保守和稳健的估计结果。异质性通过I²统计量评估，出版偏倚通过Egger检验和Duval和Tweedie修剪填充方法评估（当有≥10项研究时）。敏感性分析通过排除个别研究进行。所有分析均使用Stata/SE（版本16.0；StataCorp.，美国德克萨斯州大学站）软件完成。}

我们共识别出4672条记录，排除了1709条重复项。经过筛选后，评估了131篇全文；其中107篇因不相关、队列重叠或全文缺失而被排除[补充表5，https://links.lww.com/CM9/C791。另外从参考文献列表中找到了3项研究。最终纳入了27项研究[补充图1，https://links.lww.com/CM9/C791https://links.lww.com/CM9/C791

四项研究共包含8个样本（47,581名SGA儿童和1,995,288名对照组），探讨了ADHD。SGA出生儿童的ADHD汇总OR为1.84（95% CI：1.44–2.34，P < 0.001）[补充图3，https://links.lww.com/CM9/C791

鉴于关于SGA出生后儿童期抑郁症的数据有限，我们纳入了从青春期到成年的结果。八项研究共涉及30,862名SGA儿童和120,129名对照组，评估了抑郁症[补充图4，https://links.lww.com/CM9/C791https://links.lww.com/CM9/C791

在SGA与ASD的分析中，Egger检验显示漏斗图不对称（t = 3.75，P = 0.001）。Duval和Tweedie修剪填充方法提示左侧有9项缺失研究[补充图6，https://links.lww.com/CM9/C791^[^³^]，这些缺失研究的分布表明不对称性不太可能是由出版偏倚引起的。不对称性主要出现在胎龄不明的研究中（t = 2.85，P = 0.019），而早产和足月亚组未见不对称性（P = 0.157和0.505），因此该亚组的异质性可能是原因。SGA与抑郁症之间未检测到出版偏倚（t = 0.46，P = 0.654）[补充图7，https://links.lww.com/CM9/C791^[^³^]。敏感性分析显示SGA与ASD、SGA与ADHD和SGA与焦虑症的关联结果稳定[补充图8A–C，https://links.lww.com/CM9/C791。然而，删除Upadhyaya等人报告的足月SGA数据^[^⁴^]后，SGA与抑郁症的汇总估计值发生了显著变化，表明该亚组的敏感性较高[补充图8D，https://links.lww.com/CM9/C791。这一发现表明足月SGA亚组的抑郁症汇总估计值受到单一大型研究的影响，应谨慎解读。

ASD和ADHD常与抑郁症和焦虑症共存，但SGA出生与这些神经发育和精神健康结果之间的潜在联系尚未完全阐明。通过区分早产和足月SGA，并利用大型基于人群的队列，我们的研究加强了SGA与精神健康结果之间关联的证据。我们确认了SGA与ASD风险之间的显著关联，这与Jenabi等人的早期研究结果一致^[^⁵^]，同时提供了来自扩展样本的更精确的汇总估计值。观察到类似的ADHD风险增加，支持了“宫内生长受限”可能广泛干扰神经发育轨迹的假设。ASD和ADHD之间的强共病性进一步支持了它们之间存在共同机制的可能性。与Loret de Mola等人的早期荟萃分析不同^[^⁶^]（该研究未发现SGA与抑郁症之间的显著关联），我们的结果表明足月SGA个体的抑郁症风险略有增加；然而，这种关联似乎受个别研究的影响较大，因此应谨慎解读。值得注意的是，我们的发现还表明SGA与焦虑症的关联更强，这一关系在早期文献中大多被忽视。纳入青春期队列强调了SGA状态的早期心理负担，以及早期识别和支持的必要性。

按胎龄分层分析显示，早产SGA儿童患ASD和ADHD的风险高于足月SGA儿童，这与早产的已知神经发育脆弱性一致。相比之下，早产SGA儿童中未观察到抑郁症风险的显著增加，这可能反映了统计功效的限制。Egger检验提示SGA与ASD关联的漏斗图不对称，但这主要发生在胎龄不明的研究中，可能反映了设计和样本特征的异质性而非出版偏倚。早产和足月亚组均未显示不对称性。敏感性分析支持了ASD、ADHD和焦虑症汇总估计值的稳健性，而SGA与抑郁症的关联主要受一项大型研究的影响（Upadhyaya等人^[^⁷^]），因此需要谨慎解读。

SGA与不良神经发育和精神健康结果之间的机制是多因素的。IUGR（宫内生长受限）通常是SGA的潜在原因，它可能通过胎盘功能受损影响晚期妊娠期的脑发育，导致灰质和白质体积减少以及神经元和胶质细胞成熟受阻。神经炎症也被认为是一个因素，IUGR模型显示小胶质细胞活化增强和反应性星形胶质细胞增多，释放促炎细胞因子，从而干扰突触形成和神经元修复。兴奋性/抑制性失衡是另一种可能的机制。在豚鼠模型中，IUGR改变了表达COUP-TF相互作用蛋白2（Ctip2）的兴奋性神经元与抑制性生长抑素（SST）免疫反应性神经元的比例，导致ASD和精神分裂症等病症中的功能障碍。

应承认一些局限性。尽管大多数纳入的研究提供了调整后的估计值，但仍有部分研究依赖于未调整或部分调整的结果，从而引入了潜在的混杂因素。SGA的定义并不完全一致：虽然大多数研究遵循第10百分位的标准，但有些研究使用第3、第5或第15百分位作为阈值，这可能导致暴露分类错误。此外，一些研究使用非诊断性问卷评估精神健康结果，限制了其发现的临床有效性。鉴于ASD、ADHD、抑郁症和焦虑症的交叉性，以及许多纳入队列的随访时间较短，我们无法评估这些精神障碍的纵向进展或聚集情况。未来需要大规模的前瞻性研究来阐明SGA出生个体的发育轨迹和长期精神健康结果。

总之，本研究表明SGA与精神健康状况不利相关。我们的分析表明，SGA出生与神经发育障碍（如ASD和ADHD）以及后期抑郁症和焦虑症的风险增加有关。通过按胎龄对荟萃分析进行亚组划分，我们试图减少早产的影响，并更细致地了解精神健康风险。我们的发现强调了精神障碍的胎儿起源，并强调了早期识别和干预SGA儿童的必要性。