炎症是机体应对组织损伤和病原体挑战的复杂生理反应，然而不受控制或过度的炎症是诸多慢性疾病（如类风湿关节炎、神经退行性疾病、代谢紊乱等）的关键致病因素。因此，开发新型、选择性强的抗炎药物是当前药物发现领域的核心策略之一。在众多候选化合物中，环状酰亚胺衍生物因其多样的生物活性和“通用结构支架”的特性，成为抗炎药物研发中一个极具前景的领域。
1. 引言
环状酰亚胺是一类重要的杂环化合物，其结构中含有[-CO-N(R)-CO-]酰亚胺片段。该片段广泛存在于天然和合成化合物中，赋予了这类分子丰富的生物活性。许多已上市的药物，如抗癫痫药乙琥胺、抗精神病药鲁拉西酮、抗癌药泊马度胺以及经典的抗炎药沙利度胺和阿普斯特，都含有酰亚胺核心。环状酰亚胺的理化性质（如电中性和疏水性）有助于其穿透生物膜，而其药理学活性在很大程度上取决于酰亚胺环上官能团的特性。研究表明，这类化合物具有广泛的抗炎、抗菌、抗癌、神经保护及降血脂等多种生物活性。本综述旨在聚焦于具有抗炎活性的环状酰亚胺，系统阐述其化学结构、亚类划分、作用机制及潜在治疗应用。
2. 具有抗炎活性的环状酰亚胺
环状酰亚胺根据其环系复杂度可分为单环、双环和多环衍生物，其抗炎活性通过作用于炎症反应中的关键靶点和通路实现，例如抑制环氧合酶（COX）、脂氧合酶（5-LOX）、促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）的产生，以及调控NF-κB、MAPK等信号通路。
2.1. 单环酰亚胺衍生物
2.1.1. 丁二酰亚胺衍生物
丁二酰亚胺含有吡咯烷-2,5-二酮骨架，存在于多种已上市药物中。虽然尚未有丁二酰亚胺类抗炎药物获批，但大量研究致力于开发其新型抗炎衍生物。例如，3-亚苄基丁二酰亚胺类似物被证实是有效的脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂，在胶原诱导的关节炎小鼠模型中显示出疗效。另有N,N-二取代苄胺-丁二酰亚胺衍生物被鉴定为CXCR3趋化因子受体拮抗剂。此外，N-取代的吡咯烷-2,5-二酮衍生物在体外显示出良好的COX-2选择性和5-LOX抑制活性，并在角叉菜胶诱导的小鼠足爪水肿模型中验证了其体内抗炎效果，且急性毒性低。这些研究表明，通过对丁二酰亚胺骨架进行合理的结构修饰，可以获得具有潜在治疗价值的抗炎先导化合物。
2.1.2. 戊二酰亚胺衍生物
戊二酰亚胺含有哌啶-2,6-二酮环，是环己酰亚胺、氨鲁米特等药物的核心结构。具有喹唑啉酮或喹唑啉骨架的戊二酰亚胺衍生物表现出强大的抗炎活性。例如，某些衍生物在抑制促炎因子TNF-α和IL-6方面，效果强于沙利度胺甚至地塞米松，并且能有效抑制COX-1和COX-2。来自链霉菌等微生物的天然戊二酰亚胺类聚酮化合物（如9-甲基链菌胺、S632A3）也显示出抗炎特性，其机制与抑制NF-κB转录活性及下游的iNOS、COX-2表达有关。另一类含有大环内酯侧链的戊二酰亚胺NK30424A/B及其磺氧化物衍生物，能有效抑制LPS诱导的TNF-α产生。合成衍生物DTCM-G则通过抑制AP-1活化及iNOS、COX-2表达来发挥抗炎作用，并能有效减轻大鼠右旋糖酐硫酸钠诱导的结肠炎。
2.1.3. 乙内酰脲衍生物
乙内酰脲含有咪唑烷-2,4-二酮环。从林蛙输卵管中分离得到的1-甲基乙内酰脲及其与阿司匹林等非甾体抗炎药的偶联物，在急性肺炎和耳水肿模型中显示出增强的抗炎效果。5,5-二苯基咪唑烷-2,4-二酮衍生物是强效的COX-2抑制剂，具有高选择性指数。此外，乙内酰脲骨架也存在于基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂和TNF-α转化酶（TACE）抑制剂中，后者通过调节TNF-α水平来治疗炎症性疾病。
2.1.4. 马来酰亚胺衍生物
马来酰亚胺（1H-吡咯-2,5-二酮）是重要的药效团。含有苯磺酰胺基团的马来酰亚胺衍生物是强效且选择性的COX-2抑制剂。例如，化合物MPO-0029对COX-2的抑制活性（IC50= 6.0 nM）和选择性极高，并能有效抑制细胞中PGE2的产生。化合物HMP不仅选择性抑制COX-2和PGE2，还能下调iNOS表达及IL-1β、IL-6等细胞因子，在角叉菜胶和佐剂诱导的关节炎大鼠模型中显著减轻炎症。马来酰亚胺也是磷脂酶C（PLC）和糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）的有效抑制剂，后者如SB216763，具有抗炎和神经保护作用。天然来源的马来酰亚胺，如从真菌中分离的曲霉内酯A-D和樟菇内酯F、H，也显示出显著的抑制一氧化氮（NO）产生的活性。此外，多激酶抑制剂MI-1在实验性胆管炎和溃疡性结肠炎模型中表现出强大的抗炎、抗纤维化和抗氧化应激作用。基于DAB-1结构优化的一系列马来酰亚胺-酰肼衍生物，在体外能有效抑制NO产生、STAT3/NF-κB信号通路及巨噬细胞迁移，在体内模型中显示出抗炎和抗肿瘤潜力。
2.2. 双环衍生物
2.2.1. 与苯环稠合的双环酰亚胺
邻苯二甲酰亚胺是研究最广泛的双环酰亚胺之一。四氟邻苯二甲酰亚胺衍生物在体内外能有效抑制TNF-α产生和炎症反应。含有磺酰基硫吗啉的邻苯二甲酰亚胺衍生物能显著限制LPS诱导的中性粒细胞募集，并抑制TNF-α产生。N-烷基取代的邻苯二甲酰亚胺类似物在急慢性炎性痛和神经病理性痛模型中显示出镇痛活性。将邻苯二甲酰亚胺与苯磺酰胺片段连接，可获得高选择性COX-2抑制剂，其体内抗水肿活性与塞来昔布相当。其他如邻苯二甲酰亚胺-三唑、邻苯二甲酰亚胺-苯并咪唑等杂环缀合物，也表现出良好的COX-2/5-LOX双重抑制活性及体内抗炎效果。沙利度胺的衍生物，通过结构优化，在抑制HaCaT细胞产生IL-6和TNF-α方面显示出优于原药的活性。
3. 总结与展望
环状酰亚胺衍生物是一个结构多样、生物活性丰富的“宝库”。本综述系统梳理了各类单环、双环及多环酰亚胺在抗炎领域的代表性研究。这些化合物通过靶向炎症通路中的关键蛋白（如COX-2、5-LOX、TNF-α、iNOS）和信号分子（如NF-κB、STAT3、MAPK），展现出治疗关节炎、结肠炎、神经炎症、急性肺损伤等多种疾病的潜力。结构-活性关系分析表明，酰亚胺核心是必要的药效团，而其环上官能团的性质、大小和电性，以及引入的杂环或特殊基团，共同决定了化合物的活性、选择性和药理性质。未来，基于环状酰亚胺这一“通用支架”，通过合理的药物设计、结构优化和机制深入研究，有望开发出更具选择性、更低毒副作用的新型抗炎治疗药物，为应对日益增长的慢性炎症性疾病负担提供新的解决方案。
