5-羟色胺（Serotonin, 5-HT）是大脑中一种关键的单胺类神经递质，它通过激活多达14种不同的G蛋白偶联受体（5-HT receptors, 5-HTRs）来发挥广泛的调节作用。这篇综述的核心在于阐明5-HT能信号如何作为一种关键的发育信号，精密地调控着兴奋性突触的发育与可塑性，而兴奋性突触主要位于神经元的树突棘上。
引言：5-HT与兴奋性突触的紧密联系
研究表明，5-HT能轴突在胚胎发育早期就已出现，其水平在出生后的关键时期达到峰值，这正好与经验依赖的兴奋性突触成熟和神经环路形成的关键期重合。5-HT信号紊乱，无论是在发育期还是成年期，都会导致持久的行为和神经元改变，其典型特征便是树突棘结构和功能的深刻变化，这强烈提示5-HT在兴奋性突触可塑性中扮演着关键角色。
5-HT失衡、原因与后果
5-HT水平受到多种因素影响，如母体剥夺或虐待、富含或缺乏色氨酸的饮食模式，以及阻止5-HT通过5-HT转运体（SERT）再摄取的选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）类药物。5-HT的失衡以及SERT或5-HTR表达的遗传变异，会对大脑发育和功能产生深远影响，并增加患自闭症谱系障碍（ASD）、精神分裂症、抑郁症和焦虑症等神经发育障碍的风险。这些疾病通常伴随着树突棘结构和功能的剧烈改变。因此，早期的5-HT能失衡对兴奋性突触发育具有重大影响。
5-HT受体与信号通路
5-HTRs分为7类14个亚型，具有独特的药理学特征、下游信号机制和脑内分布。其中5-HT3受体通过离子通道发挥作用，而其他所有5-HTRs主要作为G蛋白偶联受体（GPCRs）起作用。5-HT1和5-HT5受体家族通常与抑制性G蛋白（如Gαi/o）偶联，而5-HT2、5-HT4、5-HT6和5-HT7受体则主要激活兴奋性下游G蛋白（如Gαq、Gαs）。这些受体通过激活诸如Cdc42、Rac1、RhoA等小GTP酶，蛋白激酶A（PKA）、蛋白激酶C（PKC）、钙/钙调素依赖性蛋白激酶II（CaMKII）等激酶，以及影响细胞内钙释放等复杂信号网络，最终调控肌动蛋白细胞骨架重组和基因表达，从而实现对树突棘结构和功能的双向调控。
5-HT介导的兴奋性突触可塑性
树突棘是高度动态的结构，经历着形成、稳定、增强（长时程增强，LTP）或减弱（长时程抑制，LTD）等多个阶段。
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5-HT介导的树突棘形成与稳定：在兴奋性神经环路发育初期，5-HT7Rs通过Gα12依赖的Cdc42、Cdk5和ERK信号通路，帮助树突干上形成新的突起。5-HT4Rs和5-HT6Rs也被证明参与树突棘的形成。新形成的突起需要稳定下来才能成为功能性树突棘。研究表明，5-HT介导的新生树突棘稳定依赖于5-HT7R的激活，该受体通过AC（腺苷酸环化酶）活性以及下游的基质金属蛋白酶-9（MMP-9）依赖的CD44切割和Cdc42激活来稳定新生突起并促进树突棘伸长。在发育早期消耗5-HT会降低视觉皮层和海马的突触密度，而在小鼠前额叶皮层（PFC）发育早期升高或降低5-HT水平，则会双向地增加或减少树突棘密度。
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5-HT介导的兴奋性突触长时程增强（LTP）：5-HTR的激活不仅可以调节谷氨酸能LTP的时间窗口，其本身也能直接在单个树突棘上诱导突触后LTP。在5-HT2R家族中，5-HT2ARs是大脑中含量较丰富的亚型，被广泛认为有助于兴奋性突触LTP的诱导。它们与兴奋性突触后支架蛋白如PSD-95共存，并能直接与谷氨酸能AMPA受体和NMDA受体相互作用并调节其功能。例如，体内给予SSRI氟西汀（FLX）或通过双光子5-HT解笼锁直接刺激单个树突棘，均可通过5-HT2AR依赖的PKC激活和细胞外Ca2+内流来增加树突棘大小和AMPA受体介导的电流。5-HT2B和5-HT2CRs也参与突触可塑性。此外，刺激突触后5-HT4Rs、5-HT6Rs和5-HT7Rs也能通过多种下游信号通路介导和增强兴奋性突触可塑性。例如，5-HT4R激活可通过Gα13RhoA依赖性机制诱导功能性树突棘成熟和结构性增大，而5-HT7Rs则通过Ca2+依赖性机制诱导LTP。
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5-HT介导的兴奋性突触长时程抑制（LTD）：在介导突触减弱的5-HT能受体中，5-HT1AR亚型被研究得最为广泛。它既可作为位于突触前的自身受体抑制神经递质释放，也可作为位于胞体和树突的异身受体抑制突触后活动。其激活通常会导致神经元兴奋性、放电和突触后活动降低，并减少AMPA受体和NMDA受体电流，从而抑制LTP的诱导。在结构上，培养皮层神经元中激活5-HT1ARs会导致不成熟的丝状伪足样树突棘密度增加，而总体树突棘密度降低，这表明5-HT1ARs阻止了皮层突触的成熟。5-HT5受体也与Gαi/o偶联并降低神经元活性，但它是特征最不明确的5-HT受体。总体而言，与5-HT介导的突触增强相比，人们对5-HT能信号如何驱动突触减弱和抑制的了解相对较少。
5-HT受体表达和信号的发育变化
5-HT能信号对神经元兴奋性的影响会因神经元的发育成熟度而异。在出生后小鼠大脑发育过程中，前额叶皮层（PFC）的5-HTR表达和功能存在独特的转换。在出生后第15天（P15）之前，5-HT2ARs和5-HT7Rs共同作用使锥体神经元去极化，诱导缓慢的内向电流。P15之后，随着5-HT1AR表达水平的升高，转向由5-HT1AR介导的5-HT超极化反应。这种变化与皮层兴奋性突触的协调调节有关。因此，针对5-HT能系统的未来疗法需要考虑到这种关键的发育变化，因为药物干预在未成熟和成年大脑中可能产生相反的效果。
非典型5-HT能信号
除了传统的G蛋白偶联通路，5-HTRs还能激活替代性的G蛋白，增加了5-HT能信号的复杂性。5-HT1ARs根据脑区、神经元亚型和细胞定位激活多种不同的G蛋白偶联通路。5-HTRs还可通过与其他分子（如代谢型谷氨酸受体mGluRs）形成异源二聚体，或通过组成性激活特定构象以非GPCR偶联通路发出信号。血清素化（serotonylation）是5-HT能信号的另一种替代机制，即5-HT共价结合蛋白质谷氨酰胺的伯胺，这可能对突触可塑性产生深远影响。血清素化可以影响小GTP酶等多种分子的活性，并通过组蛋白修饰诱导基因表达的长期变化。
5-HT能致幻剂
过去十年，人们对使用5-HT能致幻剂治疗神经精神疾病（如抑郁症、焦虑症和物质使用障碍）的兴趣日益增长。这类物质包括裸盖菇素（psilocybin）、麦角酸二乙基酰胺（LSD）、3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺（MDMA）等，它们主要通过激活5-HT2ARs来引发其致幻/治疗作用。在细胞水平，5-HT能致幻剂已被证明能促进结构和功能的神经可塑性。例如，DMT、DOI和LSD处理均能增加棘突形成、突触发生和功能可塑性，该效应依赖于TrkB、mTOR和5-HT2AR信号。单次剂量的裸盖菇素可在小鼠中诱导兴奋性突触的结构和功能增强，并持续三个月以上，这种持久的增强作用依赖于5-HT2AR活性。值得注意的是，某些亲脂性激动剂如LSD和裸盖菇素可以穿透质膜并激活细胞内的5-HT2ARs，从而启动替代性的细胞内信号级联。全面表征5-HT能致幻剂参与的特异性受体信号机制和下游效应因子，对于理解这些化合物如何在神经精神疾病中产生持续治疗效果至关重要。
