综述：镰状细胞病

镰刀型细胞贫血症是一种遗传性红细胞疾病，全球影响数百万人，其病理生理学涉及血红蛋白S聚合引发溶血和血管阻塞，导致急性危机和器官损伤。近年治疗进展包括羟基脲优化、干细胞移植和基因疗法，但低中收入国家诊断和治疗可及性仍存在重大差距。

Raffaella Colombatti | Wasil Jastaniah | Julie Makani | Biree Andemariam

意大利帕多瓦大学妇女与儿童健康系，帕多瓦

摘要

镰状细胞病是一种遗传性红细胞疾病，影响着全球数百万人。本次研讨会全面更新了该疾病的最新进展，重点介绍了其复杂的病理生理机制，包括镰状血红蛋白的聚合、血管阻塞、溶血和炎症，这些因素会导致急性、危及生命的并发症以及渐进性的器官损伤。我们回顾了最常见的急性表现形式——血管阻塞危机、急性胸综合征、中风和感染——以及几乎影响所有器官系统的慢性并发症。最近的进展包括在资源匮乏地区扩大羟基脲的应用范围、优化羟基脲治疗方案、改进输血疗法、通过替代供体策略提高造血干细胞移植的效果，以及现已获准用于临床的基因疗法。此外，新的药物正在全球范围内进行临床试验评估。我们还探讨了在低收入和中等收入国家通过即时诊断和综合护理模式成功实施这些疗法的经验。存在的争议和挑战包括镰状血红蛋白-C和血红蛋白S/β⁺变异体的管理、脑血管并发症的预防、妊娠期间使用羟基脲的问题，以及从儿科护理向成人护理的过渡。

引言

镰状细胞病的历史与现代医学的发展密切相关，它将医学发现与文化和地理遗产结合起来，尤其是在这种疾病最为普遍的非洲地区。1, 2 自1910年James Herrick描述了一名来自格林纳达的黑人牙科学生的“特殊细长且呈镰刀状的”红细胞以来，3 镰状细胞病成为了遗传学、分子生物学和转化医学研究的典范。1949年，Pauling及其同事首次将镰状细胞病理解为一种分子疾病，这一发现后来帮助阐明了基因表达、血红蛋白转换和珠蛋白基因调控的原理。3, 4, 5, 6 然而，尽管在医学发现中扮演了重要角色，镰状细胞病仍未能得到足够的重视，成为全球健康领域的重点问题，在临床护理方面也缺乏足够的支持。7

镰状细胞病是一组由HBB基因中的致病性变异引起的遗传性红细胞疾病，这些变异导致镰状血红蛋白（HbS）的产生。携带一个突变拷贝的个体具有镰状细胞特征——这种特征可以提供部分对抗严重疟疾的保护——而同时携带两个致病性变异拷贝的个体（如镰状细胞贫血[HbSS]、镰状血红蛋白-C [HbSC] 和 HbS–β-地中海贫血）则会发展出镰状细胞病的临床综合征。镰状细胞病的核心病理生理机制是脱氧HbS的聚合，这会导致红细胞变形（镰状化）、溶血和血管阻塞，并引发一系列复杂的病理生理事件。这一系列事件导致了该疾病的多种系统并发症，包括急性疼痛危机、急性胸综合征、中风和认知障碍以及渐进性的器官损伤。1, 8, 9

镰状细胞病现在被认为是全球最常见的严重遗传性疾病之一，也是非传染性疾病死亡原因的前50位之一。据估计，每年有超过50万名婴儿出生时患有镰状细胞病，其中大多数位于撒哈拉以南非洲地区，在缺乏早期诊断和治疗的情况下，5岁以下儿童的死亡率可超过50%。该疾病也是5-14岁儿童的主要死因之一，且其负担在全球范围内呈现出上升趋势，与大多数常见死因的趋势相反。7, 10

镰状细胞病的全球分布反映了历史上疟疾的流行模式，尤其在西非、中非、中东、印度和地中海部分地区发病率较高。11 人口流动导致欧洲和美洲的发病率也在增加。12 对这种疾病的文化认知各不相同，西非地区使用的当地名称如“chwechweechwe”、“nuidudui”或“akokufalobi”反映了这一点——前两个词描述了关节疼痛的声音，第三个词则意味着“他明天会死去”。这些术语反映了历史上许多社区中镰状细胞病的可见性、痛苦、污名化以及宿命论。7, 8, 13

尽管在高收入国家（HICs），通过新生儿普遍筛查、青霉素预防、肺炎球菌疫苗接种、羟基脲治疗和中风预防计划，儿童的生存状况有了显著改善，14, 15, 16, 17, 18 成人的预期寿命仍然大大缩短。20, 21 在资源匮乏和中等收入地区，这些干预措施的获取仍然有限或根本不存在。7 历史上的忽视、结构性不平等以及种族和地理上的边缘化导致了对镰状细胞病的研究、临床基础设施和药物创新的投入不足——尽管这一趋势正在全球范围内发生变化。22, 23 近年来，出现了越来越多的疾病修饰疗法，如crizanlizumab、voxelotor和L-谷氨酰胺，以及治愈性选择，如造血干细胞移植（HSCT）和变革性基因疗法。24, 25, 26, 27, 28, 29 然而，这些治疗的地理分布仍然不均衡，高发病率地区的临床试验地点最少，且批准的治疗方法稀缺或根本无法获得。新药物和新疗法退出市场30, 31 对全球产生了影响，即使在高收入国家也是如此。

尽管临床需求巨大，但在护理提供和卫生系统响应方面进展缓慢。世界卫生组织已发布关于镰状细胞病的决议，也发起了几项国际宣传活动，但大多数受影响的人仍然无法及时获得诊断和必要的治疗。这种碎片化的应对方式导致了生存率的巨大差异：高收入国家的成人存活率为80-90%，但在青少年晚期死亡率最高；而在低收入地区，大多数镰状细胞病患儿在未被诊断的情况下就去世了。7

本次研讨会并不全面总结镰状细胞病的病理生理学、管理和治疗方法，读者可以参考最新的指南。本研讨会提供了关于镰状细胞病的最新概述，从全球视角探讨其病理生理学、临床表现、治疗现状和公共卫生影响。报告强调了在获取和治疗方面的持续差距、新兴的治疗和诊断创新，以及迫切需要制定将科学进展与全球公平性相结合的综合策略。通过这种方式，我们旨在将镰状细胞病不仅仅视为一种医学状况，而是衡量全球卫生系统履行现代医学承诺的能力和意愿的指标。

部分内容摘要

流行病学和全球疾病负担

由于人口结构变化、生存率提高和人口流动，镰状细胞病的全球流行病学状况正在发生变化。7 2000年至2021年间，虽然各国发病率相对稳定，但每年患有镰状细胞病的新生儿数量增加了近14%，估计达到51.5万人，主要受撒哈拉以南非洲和亚洲部分地区人口增长的影响。同时，患有镰状细胞病的人数增加了40%以上。

诊断

镰状细胞病是由于HBB基因中携带镰状突变的β-珠蛋白等位基因（Glu6Val; βS）遗传所致。最常见的也是最严重的镰状细胞病类型是纯合子HbSS，即父母双方都传递了βS等位基因，从而形成病理性的血红蛋白四聚体（α₂βS₂; HbS）。其他具有临床意义的基因型包括复合杂合状态，如HbS–β⁰-地中海贫血（也称为镰状细胞贫血）、HbSC、HbS–β⁺

病理生理学

镰状细胞病的病理生理机制始于突变遗传，导致HbS的产生，当HbS脱氧时会发生聚合。这些红细胞内的HbS聚合物会改变红细胞的形状，使其呈现特征性的新月形或镰刀状。这些镰状红细胞会阻塞血管，导致组织缺血和循环性缺血/再灌注。镰状红细胞会过早溶解，释放有毒的红细胞内容物。

临床表现、监测和管理

镰状细胞病的临床表现始于婴儿期，可能表现为急性且危及生命的紧急情况，也可能表现为渐进性的器官损伤（见图3）。

新的疾病修饰疗法

近年来，针对镰状细胞病的新型治疗药物的临床试验有所增加，这些药物具有不同的作用机制，主要针对成人和青少年。详细内容请参考其他综述。112 然而，尽管科学界、患者及其家庭和制药公司都付出了努力，但在新药物的开发、批准和可及性方面进展令人失望。30, 31 试验终点设置不充分，且缺乏

近期进展：低收入和中等收入国家（LMICs）的管理

全球最重要的进展之一是在低收入和中等收入国家（LMICs）建立了全面的镰状细胞病管理计划、临床试验和数据收集系统。这些成就尤为重要，因为撒哈拉以南非洲和南亚地区的LMICs承担了全球80%以上的镰状细胞病负担。7, 10 这些地区的卫生系统资源严重不足，诊断能力有限，护理路径分散，且

妊娠

尽管有结构化的多学科护理和明确的产前路径，镰状细胞病患者的妊娠仍面临高风险。当前指南强调孕前咨询、生育服务的整合和加强监测。135, 136 经常使用红细胞输血，但其最佳策略尚未确定。先前的荟萃分析表明预防性输血可能有益，但证据的质量较低且存在异质性。最近的一项可行性随机对照试验

挑战与机遇：从儿科护理向成人护理的过渡

随着儿科护理的进步，患有镰状细胞病的青少年和年轻人的数量在全球范围内有所增加。20, 21, 144 这一成功暴露了一个关键问题：从儿科护理向成人护理的过渡仍然脆弱且协调不足，导致结果显著下降。在高收入国家，18-24岁年龄段的死亡率上升，依从性降低，预约漏诊和紧急情况下的不当使用情况普遍。145 在资源匮乏地区，这些挑战更加突出。

结论

近几十年来，镰状细胞病的管理取得了显著进展，从新生儿普遍筛查到变革性基因疗法。然而，全球范围内的不平等和护理模式的碎片化仍然存在。随着镰状细胞病成为一种终身疾病，协调一致的多学科护理至关重要。未来的临床试验应纳入患者报告的结局和生活质量指标，并与镰状细胞病患者共同制定相关措施，以便更好地解决

利益声明

RC从Vertex和Agios获得了机构资助或合同；从Global Blood Therapeutics获得了报酬或酬金；从Physicians’ Education Resource获得了参加会议和旅行的支持；并参与了Vertex、Pfizer、Novo Nordisk、Forma Therapeutics、Global Blood Therapeutics、AddMedica和Agios的顾问委员会。WJ参与了Vertex和Pfizer的顾问委员会。JM从美国国立卫生研究院和盖茨基金会获得了资助或合同。

致谢

我们感谢Mirco D’Agnolo博士和Samuela Francescato博士提供图1中的血液涂片图片。