引言
接受非心脏手术的患者面临显著的围术期心血管并发症风险。尽管修订的心脏风险指数（Revised Cardiac Risk Index, RCRI）因其简便性在临床实践中应用广泛，但其预测准确性有限。功能测试，尤其是运动平板试验（treadmill testing, TMT），传统上被用于评估运动能力和可诱导的心肌缺血。然而，TMT的效用受到基线心电图异常、运动表现不充分以及无法反映潜在心肌应激等因素的限制。相反，循环利钠肽（如N末端B型利钠肽前体，NT-proBNP）反映心肌壁应激和亚临床心功能障碍，提供了对心血管风险的全局性衡量。已有证据表明，升高的术前BNP或NT-proBNP水平与不良围术期心血管结局独立相关。然而，在TMT广泛应用的现实临床背景下，NT-proBNP是否能在TMT基础上提供增量预后信息，并根据TMT结果进一步区分风险，仍不确定。本研究旨在探讨NT-proBNP在TMT之外对非心脏手术患者围术期心血管事件的增量预后价值。
方法
研究人群
这项前瞻性多中心观察性研究在Gyeongsang国立大学昌原医院和晋州Gyeongsang国立大学医院进行，时间跨度为2018年1月至2025年4月。研究共连续纳入了178名计划接受非心脏手术的成年患者。患者符合纳入的条件是至少具有一项RCRI定义的临床风险因素，包括缺血性心脏病、心力衰竭或脑血管病史；需要胰岛素治疗的糖尿病；慢性肾脏病（定义为血清肌酐 > 2.0 mg/dL）；或计划接受高风险手术。排除了计划进行低风险小手术、需要紧急手术、有TMT禁忌症或存在活动性心脏疾病的患者。所有纳入患者均接受了术前踏车试验，并且所有患者都有可用的NT-proBNP测量值。研究流程图清晰展示了患者筛选和入组的全过程。
踏车试验
所有患者均使用标准Bruce方案进行症状限制性TMT。当达到目标心率、出现限制性胸痛、≥2 mm水平或下斜型ST段压低，或发生显著心律失常或低血压时终止试验。当出现典型心绞痛和/或在两个相邻导联J点后≥80 ms内持续存在≥1 mm的ST段压低时，试验结果判定为阳性。除了阳性/阴性的二分类结果外，运动诱发的胸痛和呼吸困难也被前瞻性记录。功能容量通过运动试验中达到的估算代谢当量（metabolic equivalents, METs）来量化，METs < 7被定义为功能储备不良。
NT-proBNP测量
术前NT-proBNP水平是在计划手术前30天内、手术前从静脉血样中测量的。NT-proBNP值既作为连续变量（因呈右偏分布，进行对数转换后分析）进行分析，也使用预先设定的界值（特别是≥1000 pg/mL的阈值）作为分类变量进行分析。
结局定义
主要复合围术期终点是术后30天内发生的主要不良心脏事件（major adverse cardiac events, MACE），包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、非心脏手术后心肌损伤（myocardial injury after noncardiac surgery, MINS）、伴有心力衰竭的肺水肿以及需要紧急干预的临床显著心律失常。所有患者无论有无症状，均在术后6至12小时及术后第1、2、3天安排肌钙蛋白测量，以系统性地检测围术期心肌损伤。
统计方法
连续变量以均数±标准差或中位数[四分位距]表示，分类变量以数字（百分比）表示。使用单变量和多变量逻辑回归分析来识别MACE的预测因子。鉴于结局事件数量有限，采用简明的建模策略，将RCRI作为临床风险汇总变量纳入，以减少模型复杂性。模型区分度通过受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve, AUC）评估。增量预测价值通过净重分类改善（net reclassification improvement, NRI）和综合判别改善（integrated discrimination improvement, IDI）评估。使用Bootstrap重采样（1000次迭代）进行内部验证以估计经过乐观校正的区分度和校准度。
结果
基线特征和围术期心血管事件
共178名患者被纳入分析，平均年龄69.3岁，53.4%为男性。心血管危险因素常见，包括高血压、糖尿病、慢性肾脏病、心力衰竭和缺血性心脏病。根据RCRI，大多数患者被分为I级或II级。手术类型以骨科和腹腔内手术为主。
术后30天内，26名患者（14.6%）发生了MACE。复合终点包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、MINS、伴有心力衰竭的肺水肿和临床显著心律失常。其中7名患者经历了不止一种事件。
按事件状态比较
与未发生事件的患者相比，发生事件的患者RCRI分级显著更高。术前NT-proBNP水平在事件组中显著更高（中位数：359.0 pg/mL vs. 164.1 pg/mL）。NT-proBNP ≥ 1000 pg/mL的比例在事件组中明显更高（38.5% vs. 13.2%）。关于功能测试，阳性TMT结果在事件组中显著更常见（53.8% vs. 17.1%）。事件组中功能储备不良（METs < 7）的患者比例也显著更高。
围术期心血管事件的预测因子
在未经校正的分析中，阳性TMT、功能储备不良（METs < 7）、对数转换的NT-proBNP以及NT-proBNP ≥ 1000 pg/mL均与围术期事件显著相关。经过多变量校正后，阳性TMT、功能储备不良和NT-proBNP ≥ 1000 pg/mL仍是围术期心血管事件的独立预测因子，而对数转换的NT-proBNP则显示出临界相关性。
NT-proBNP的区分性能
接受者操作特征分析显示，NT-proBNP对预测围术期事件具有中等区分能力，AUC为0.628。根据约登指数得出的最佳截断值约为980 pg/mL，对应的敏感性为42.3%，特异性为86.2%。
超越RCRI的增量预后价值
仅包含RCRI的模型AUC为0.629。加入阳性TMT结果后，区分度显著改善（AUC 0.711），IDI和NRI也显著提高。加入NT-proBNP ≥ 1000 pg/mL到RCRI模型中，AUC有轻微但不显著的增加（0.680），但重分类指标（IDI和NRI）有显著改善。当TMT阳性和NT-proBNP同时加入RCRI模型时，区分性能进一步提高（AUC 0.738）。
根据踏车试验结果的NT-proBNP增量预后价值
按TMT结果分层的亚组分析显示，在TMT阳性的患者中，加入NT-proBNP可显著改善模型区分度（AUC从0.79增加到0.88，ΔAUC = +0.09）和重分类（NRI = 1.00）。
相反，在TMT阴性的患者中，NT-proBNP带来的区分度改善（AUC从0.50到0.55）和重分类改善（NRI = 0.18）均较轻微且无统计学意义。鉴于亚组内事件数量有限，这些发现应被视为探索性的。
讨论
NT-proBNP作为围术期风险的整合标志物
功能负荷试验主要通过识别可诱导的缺血来评估风险，而利钠肽反映了综合的血流动力学应激和神经激素激活，提供了超越单纯缺血的心血管风险更广泛衡量指标。本研究结果与先前研究一致，表明在发生围术期心血管事件的患者中NT-proBNP水平显著更高。这支持了NT-proBNP作为急性及围术期心血管状况下的整合性风险标志物的生物学合理性。
超越踏车试验和临床风险评分的增量价值
本研究结果扩展了现有证据，表明NT-proBNP在踏车试验和既定临床风险评分之外提供了增量预后信息。虽然AUC的改善程度有限，但NT-proBNP对重分类指标（IDI和NRI）有所贡献。值得注意的是，AUC对风险预测的增量变化相对不敏感。当TMT和NT-proBNP都被纳入临床风险模型时，预测性能得到了适度提升。研究采用了简明的建模策略并进行Bootstrap内部验证，以减轻过拟合并估计乐观校正后的性能。即使经过这些调整，NT-proBNP仍保留了增量预后价值，尽管效应量有所减弱。除了区分度和重分类指标，模型校准也经过了正式评估。
终点考量
复合终点包含了心源性死亡、非致死性心肌梗死、MINS、肺水肿和临床显著心律失常。这些组成部分在严重程度和病理生理上存在差异，终点的异质性可能影响效应估计。然而，在所有患者中系统性的术后肌钙蛋白监测加强了终点判定，降低了检测偏倚的可能性。
临床意义与指南相关性
本研究结果与加拿大心血管学会指南的建议基本一致，该指南强调了利钠肽在围术期风险评估中的作用。NT-proBNP并非取代TMT，而是可能有助于完善风险评估，特别是在功能测试结果异常的患者中。然而，区分度指标的有限改善也表明，NT-proBNP应被视为更广泛临床框架内的补充工具，而非独立决定管理决策的指标。未来的研究如能纳入决策曲线分析和外部验证，将有助于阐明其临床效用。
局限性
本研究存在若干局限性。首先，尽管是前瞻性多中心设计，但样本量有限，事件数量较少，增加了过拟合风险并降低了效应估计的精确性。其次，内部验证不能替代独立的外部验证。第三，NT-proBNP仅在术前单一时间点测量，未进行连续评估。第四，队列仅纳入至少具有一项RCRI风险因素的患者，限制了结果向低风险手术人群的推广。第五，虽然进行了系统性术后监测，但未由独立委员会进行正式盲法终点判定。第六，复合终点包含了不同严重程度和病理生理的事件。最后，本研究为观察性研究，无法建立因果推断，且围术期管理未根据NT-proBNP水平进行标准化。
结论
在接受非心脏手术的患者中，NT-proBNP与30天主要不良心脏事件独立相关，并在TMT和临床风险评估之外提供了增量预后信息。尽管区分度的改善有限，且鉴于样本量和事件数量有限，研究结果需谨慎解读，但NT-proBNP可能有助于实现更精细的围术期风险分层——特别是在TMT结果阳性的患者中。这些发现支持在更大规模的队列中进行外部验证，以进一步研究生物标志物整合的围术期心血管风险评估方法。
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