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意大利罗马阿戈斯蒂诺·杰梅利大学医院（University Hospital Agostino Gemelli），妇女与儿童健康科学系
摘要 同源重组缺陷（Homologous Recombination Deficiency，HRD）在上皮性卵巢癌（Epithelial Ovarian Cancer，EOC）的发病机制和治疗敏感性中起着核心作用，尤其是在高级别浆液性亚型中。HRD表现为肿瘤细胞无法准确修复DNA双链断裂，这使它们对基于铂的化疗和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（Poly(ADP-ribose) Polymerase，PARP）抑制剂敏感。已经开发出多种基因组检测方法来通过识别基因组不稳定模式来确定HRD状态，这些方法的临床验证和监管批准程度各不相同。
除了广泛采用的检测方法（如Myriad myChoice® CDx和FoundationFocus™ CDx BRCA LOH）之外，包括鲁汶PARPi益处测试（Leuven PARPi Benefit Test）、基于循环肿瘤DNA的方法以及人工智能驱动的计算病理学在内的创新方法正在重塑诊断格局。然而，仍存在一些重要挑战，例如基因组疤痕检测的静态性质、肿瘤异质性的影响以及通过逆转突变产生的耐药性。功能性检测和综合策略可能提供更动态的DNA修复能力洞察，从而支持更准确的患者选择和治疗监测。
成本效益分析进一步支持在诊断时整合HRD检测，强调了其在指导PARP抑制剂最佳使用和改善医疗资源分配方面的作用。
本综述总结了HRD在EOC中的生物学依据、诊断方法、治疗意义和经济考量，重点关注一线维持治疗策略和精准肿瘤学的未来方向。
章节摘录 同源重组缺陷 在Hanahan和Weinberg的开创性研究《癌症的标志》（"Hallmarks of Cancer"）中，基因组不稳定性被描述为一个关键的促成特征，它促进了其他癌症发生和进展所需特征的获得。基因组不稳定性通常由DNA修复机制的缺陷引起，导致突变和染色体异常的积累，进而促进不受控制的增殖、对细胞死亡的抵抗、血管生成以及其他癌症特征（Hanahan）
卵巢癌中的HRD 高级别浆液性卵巢癌（High-grade Serous Ovarian Carcinoma，HGSOC）是最常见的上皮性卵巢癌（EOC）组织学亚型（Arora等人，2024年），其复杂的基因组特征表现为基因组不稳定性和参与DNA损伤修复（DNA Damage Repair，DDR）途径的基因频繁发生突变。其中最重要的基因组改变之一是HRD，它具有预测和预后价值，大约50%的HGSOC患者存在HRD（The Cancer Genome）卵巢癌中的HRD检测：最佳时机和方法 根据NCCN指南，所有被诊断为EOC的患者都应接受HRD检测（Armstrong等人，2021年）。同样，ESMO指南建议所有高级别EOC患者在诊断时进行种系和/或体细胞BRCA1/2突变检测。此外，也建议对晚期高级别EOC患者进行HRD检测（González-Martín等人，2023年）。就时机而言，HRD检测通常作为初步检查的一部分进行，一般在诊断时或
肿瘤组织样本 HRD检测的一个关键挑战是获取足够的肿瘤组织样本。在新辅助化疗（NACT）期间，肿瘤可能会出现显著反应，导致肿瘤体积大幅缩小，从而在间隔减瘤手术时剩余的癌组织极少，可能限制进一步HRD分析所需的样本量。这些问题突显了充分治疗前活检的重要性以及需要更可靠的方法来动态监测HRD状态。PARPi益处测试 鲁汶PARPi益处测试通过结合基因组不稳定性的测量和对BRCA 突变定位的详细分析，显著提升了PARPi治疗的患者选择效率（Loverix等人，2023年）。鲁汶HRD测试是通过测序八个HRR基因（BRCA1、BRCA2、RAD51C、RAD51D、PALB2、BLM和BRIP1 ）的编码外显子，并以类似的方式评估染色体不稳定性而开发的学术替代方案为HRD阳性患者选择最佳的一线维持治疗 维持治疗的主要目标是延长生存期，同时保持生活质量并尽量减少治疗相关的不良事件。选择最合适的一线维持治疗至关重要，因为它会影响患者的整个治疗过程，决定后续治疗的反应可能性。具有种系或体细胞BRCA 基因突变的患者最有可能从PARPi单药治疗中获益
HRD阴性状态的临床意义 HRD阴性（同源重组正常）肿瘤患者群体存在显著未满足的需求，且历史预后较差。在一线维持治疗试验中，HRD阴性情况通常表明PARP抑制的益处较小且持续时间较短。PRIMA试验显示，与安慰剂相比，尼拉帕利（niraparib）在包括HRD阴性患者在内的整体患者群体中具有统计学上显著的无进展生存期（PFS）益处
结论 HRD是理解EOC生物学和优化治疗策略的关键因素，尤其是在一线维持治疗背景下。HRD状态有助于识别最有可能从PARPi治疗中获益的患者。里程碑式的随机对照试验（RCTs）证明了PARPi在BRCA突变或HRD阳性肿瘤患者中的有效性，突显了靶向治疗在改善治疗结果方面的价值，并确立了HRD检测作为一线治疗决策标准组成部分的重要性。
然而，
批判性观点 HRD已成为上皮性卵巢癌的关键生物标志物，尤其是在一线维持治疗时代。与其他分别讨论分子机制或临床试验结果的综述不同，本研究将生物学依据、经过验证和新兴的诊断平台、关键试验证据以及健康经济考量整合在一个以临床为导向的框架内，提供了该领域的多维度概述。我们总结了
致谢 意大利卫生部 - 2019年专项研究 - PARP抑制剂在一线卵巢癌治疗中的应用：预测反应和耐药性。我们衷心感谢Giovanni Scambia教授，他的教学和启发一直指引着我们。
玛丽亚·基亚拉·卡尼扎罗（Maria Chiara Cannizzaro） 博士是意大利罗马阿戈斯蒂诺·杰梅利大学医院（University Hospital Agostino Gemelli IRCCS）女性癌症创新治疗部门的医学肿瘤学家。她的临床工作主要集中在妇科肿瘤学的I-III期盈利性和非盈利性临床试验上。她的研究兴趣包括卵巢癌、HRD检测、精准肿瘤学和患者报告的疗效结果。
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