听力损失是儿童最常见的感官障碍之一，不仅影响听觉，更深远地影响着患者的言语发育、认知能力和社会情感发展。据世界卫生组织统计，全球有超过4.3亿人存在残疾性听力损失，其中包括3400万儿童。尽管新生儿听力筛查在中国已广泛开展，但单纯的听力筛查无法揭示病因，而高达50%-60%的病例被认为与遗传因素相关。精准的遗传诊断不仅能解答“为什么”，更能指导个性化干预，例如选择合适的助听设备、评估人工耳蜗植入效果，甚至为新兴的基因疗法筛选潜在受益者。然而，听力损失具有高度的遗传异质性，涉及数百个基因。当前，中国临床常用的遗传检测panel多聚焦于少数几个高频突变，缺乏针对占中国人口90%以上的汉族人群的大规模、系统性研究数据。这导致许多患儿的病因不明，错过了最佳的治疗和干预时机，也制约了成本效益最优的筛查策略的制定。
为了解决这一关键问题，来自山东大学附属山东省耳鼻喉医院的研究团队开展了一项大规模研究。他们在2013年至2024年间，从山东省招募了3353名0-18岁的汉族非综合征性听力损失儿童，构建了一个大型队列，其中包括2755例散发案例和598例具有家族史的多发案例。研究人员采用了分级基因组检测策略：首先对所有3353名参与者进行SNPscan（单核苷酸多态性扫描）检测，筛查GJB2 、SLC26A4 和MT-RNR1 基因中的115个已知常见突变；随后，对其中675例SNPscan未确诊的病例，进行靶向panel测序（TPS, Targeted Panel Sequencing），覆盖180个已知耳聋相关基因；最后，对204例具有家族史且仍未确诊的多发案例，进行了全外显子组测序（WES, Whole-Exome Sequencing）。
研究成果
通过这一系统性的研究，团队取得了以下关键发现：
1. 绘制了汉族儿童听力损失的基因突变谱，总诊断率达48.3%
研究实现了48.3%（1620/3353）的总体遗传诊断率。其中，GJB2 和SLC26A4 是最主要的致病变异基因。与仅检测3个基因中18个高频变异的传统临床筛查策略相比，本研究采用的综合策略将诊断率提高了约22%。
2. 发现了87个此前未报道的致病/可能致病性变异
研究在24个基因中共鉴定出87个之前从未被报道过的变异，极大地扩展了已知的耳聋相关基因变异谱。这些新发现为未来诊断提供了新的线索和依据。
3. 首次报道了导致Mondini畸形和EVA的de novo FOXI1 突变及其显性负效应致病机制
在两名患有Mondini畸形（一种内耳结构畸形）合并前庭水管扩大（EVA, Enlarged Vestibular Aqueduct）的患者中，研究团队通过三重全外显子组测序（trio-WES）发现了一个de novo （新发）的FOXI1 基因框内缺失突变（c.479_481del）。为了验证其致病性，研究人员构建了携带同源突变（p.Asn155del）的基因敲入小鼠模型（Foxi1 N155del/+ ）。这些小鼠表现出严重的听力损失、异常转圈行为（前庭功能障碍标志），以及耳蜗形态异常，完美模拟了人类的Mondini畸形和EVA表型。进一步的机制研究发现，该突变体蛋白丧失了激活下游靶基因SLC26A4 启动子的能力，并且当与野生型蛋白共表达时，会抑制野生型蛋白的功能，证明其通过“显性负效应”（dominant-negative effect）导致疾病，而非简单的单倍剂量不足。这一发现为理解EVA的遗传机制提供了新视角。
4. 鉴定并验证了新的听力损失候选基因NEU4
在一个未通过常规基因检测确诊的隐性遗传耳聋家系中，研究人员发现了NEU4 基因的复合杂合突变（c.350C>T和c.1184G>A）。NEU4 编码神经氨酸酶4，此前与听力损失无关。功能实验表明，这两个突变均导致神经氨酸酶活性显著降低。研究人员进一步构建了Neu4 基因敲除（KO, Knockout）小鼠和细胞模型。敲除小鼠表现出轻度的听力损失，伴随听性脑干反应（ABR, Auditory Brainstem Response）波I潜伏期延长和振幅降低。形态学分析发现，敲除小鼠耳蜗中螺旋神经元（SGN, Spiral Ganglion Neuron）数量减少，其轴突排列紊乱，但毛细胞本身未见明显异常。细胞实验也证实，敲除NEU4 会影响神经元的轴突发育和细胞活性。RNA-seq（转录组测序）分析提示，Neu4 缺失可能通过影响PPAR信号通路和细胞外基质-受体相互作用等通路，干扰神经元的生长和存活。这些证据共同支持NEU4 是一个新的听力损失相关基因。
5. 凸显了遗传诊断对临床管理的直接指导价值
研究指出，遗传诊断不仅能明确病因，更能直接指导精准医疗。例如，在队列中确诊的6例OTOF 基因突变患者，是未来AAV（腺相关病毒）载体OTOF 基因疗法的潜在候选人。其中一名患者已通过个体化扩大可及性临床试验接受了治疗，并取得了良好效果。此外，早期在看似“非综合征”的患者中发现与Usher综合征等综合征性耳聋相关的基因突变（如MYO7A 、CDH23 ），可以为患者提供早期的、针对性的综合征症状（如视力）监测，实现主动的健康管理。
结论与展望
本研究通过对3353名汉族非综合征性听力损失儿童的大规模队列研究，首次系统描绘了这一人群的基因突变图谱，将诊断率提升至48.3%，并发现了大量新的致病变异。其最重要的科学贡献在于两点：一是揭示了FOXI1 基因的de novo 突变可通过显性负效应独立导致严重的Mondini畸形和EVA，更新了对此类疾病遗传机制的认知；二是通过多层次的体内外功能验证，将NEU4 确立为一个新的听力损失候选基因，将其致病机制与神经氨酸酶活性缺失及螺旋神经元轴突发育异常联系起来。
这项研究具有重要的临床转化意义。它提供的详实数据为设计针对汉族人群的、高成本效益的遗传筛查方案奠定了证据基础。研究表明，早期、系统的遗传检测对于确定病因至关重要，能使患者从靶向的精准医疗干预中获益，包括指导人工耳蜗植入、筛选基因治疗候选者以及实现综合征的早期监测。尽管研究存在一定的局限性（如队列偏向重度耳聋、未全面分析非编码区等），但它无疑为理解汉族人群听力损失的遗传基础迈出了关键一步。随着全基因组测序（WGS, Whole Genome Sequencing）等技术的普及和成本的下降，结合更大的队列和家系分析，未来有望揭示更多遗传因素，最终实现“每一个听力损失都有因可寻，有策可治”的目标。本研究的成果已正式发表于《eBioMedicine》期刊。
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