引言
位于人类染色体末端的特定DNA序列被称为端粒。端粒生物学疾病（TBD）是一组因端粒维持受损导致端粒长度和/或功能异常的遗传性疾病，临床谱广泛，涵盖骨髓衰竭、肺纤维化、肝病及恶性肿瘤易感性增加，使得及时诊断和管理面临挑战。
端粒装置
端粒由核苷酸重复序列5′-(TTAGGG)n-3′构成，在细胞分裂中保护染色体和DNA完整性。端粒维持装置包括称为端粒酶的酶复合体，以及一组称为shelterin复合体的保护蛋白等。端粒酶通过合成新的末端TTAGGG重复序列来延长端粒。活性端粒酶复合体由六个亚基组成，包括TERT（端粒酶逆转录酶）、TERC（端粒酶RNA组分）和蛋白dyskerin等。shelterin复合体屏蔽染色体末端并确保端粒稳定性，其与端粒结合促进了端粒环（T-loop）的形成。此外，还有CST复合体等其他蛋白参与端粒稳态调节。
端粒生理学
出生时端粒平均长度约为10千碱基对，但存在个体和组织差异。端粒随正常衰老而缩短，也可受遗传（如端粒调控基因致病性变异）和环境因素（如炎症、氧化应激）影响。在正常体细胞中，每次DNA复制和细胞分裂端粒平均减少多达200个碱基对。生命末期，端粒显著缩短至约5千碱基对。超短端粒比例增加与细胞功能障碍等衰老标志过程相关。
端粒生物学疾病的诊断
端粒功能障碍涵盖从短端粒综合征到长端粒相关疾病的谱系。本文采用的命名法中，“TBD”特指短端粒综合征，而“CPLT”指与长端粒相关的癌症易感性。
TBD的诊断可通过临床表现识别或受累个体亲属的基因筛查等途径进行。端粒长度（TL）检测是重要组成部分，目前唯一经过临床验证的检测方法是流式细胞术结合荧光原位杂交（flow FISH）。该方法测量外周血白细胞中的平均TL，分选髓系细胞（CD33+）和淋巴细胞（CD3+）。一些实验室检测可进一步分选，报告淋巴细胞、粒细胞、B细胞、初始和记忆T细胞以及自然杀伤细胞的TL。其他TL测量方法包括杂交法、qPCR法和计算法，但目前仅限于研究 settings。端粒最短长度测定（TeSLA）和长读长测序等新方法能更好地表征TL动态。除了评估TL，诊断TBD还需通过基因检测识别致病变异，这可通过多基因panel或全面基因组测序完成。约20-40%的成人TBD患者可能无法识别出明确的种系致病变异。
长与短端粒综合征
长端粒综合征（癌症易感性伴长端粒，CPLT）
长端粒综合征是一组导致端粒异常延长的基因变异（涉及POT1、TINF2、ACD等基因）。近期研究将其与特定癌症风险升高相关联，因为延长的端粒使细胞能够不受控制地增殖。CPLT患者中可见的肿瘤谱包括黑色素瘤、肉瘤、胶质瘤、甲状腺癌和淋巴增殖性疾病。长端粒综合征还导致端粒脆性、基因组不稳定性和克隆性造血（CH）。
短端粒综合征（端粒生物学疾病，TBD）
TBD以类似加速衰老的表型特征为特点。患者通常表现为淋巴细胞TL低于同龄人的第1百分位数。全球患病率尚不明确。成人短端粒综合征最常见的临床特征包括骨髓衰竭、间质性肺病/肺纤维化、非硬化性门脉纤维化、肝结节性再生性增生以及某些内脏和血液肿瘤发生率增加。目前至少有16个基因的致病变异与短端粒表型相关，其分子机制多样，可涉及端粒装置任何组分的功能障碍。
端粒生物学疾病的临床表现
一般表现
先天性角化不良（DC）是一种被深入研究的TBD，通常出现在儿童期，具有典型的皮肤黏膜三联征：网状皮肤色素沉着、指甲营养不良和口腔白斑。常并发骨髓衰竭。其他特征包括泪管狭窄、尿道狭窄、食管狭窄、间质性肺病（20%患者）和肝纤维化伴门脉高压。成人起病TBD的其他表现包括早白发、龋齿、缺牙、骨质疏松、视网膜病变、生长受限等。肺纤维化在此类人群中非常普遍，有时可能是唯一表现。肝脏问题，从结节性再生性增生到伴门脉高压的肝纤维化均可出现。
遗传早现与表型模拟
TBD的一个关键特征是遗传早现，即疾病在连续世代中临床表现更早且更严重。在TBD中，这意味着连续世代出生时基线TL更短。其机制可能与端粒酶单倍体不足有关。另一个概念是表型模拟，即个体表现出类似于端粒生物学突变引起的临床表型，但实际上由与任何已知致病变异无关的因素驱动。
实体瘤谱系
TBD患者患某些实体和血液恶性肿瘤的风险增加。既往队列数据表明，端粒缩短的患者患癌风险是普通人群的三倍。这种癌症风险与特定的TBD遗传模式相关，在常染色体隐性或X连锁疾病患者中癌症风险更显著。文献中最普遍的实体瘤包括头颈部及肛门生殖器区域的鳞状细胞癌。
血液学表现及相关恶性肿瘤风险
骨髓衰竭
骨髓衰竭是TBD的标志性特征。其潜在机制涉及造血干细胞/祖细胞（HSPC）由于端粒严重缩短和相应的端粒功能障碍而导致增殖能力受损。这可随时间进展为骨髓增生低下和血细胞计数减少。骨髓衰竭有时可能是TBD的首发征象。
克隆性造血与意义未明的克隆性血细胞减少症
克隆性造血（CH）和意义未明的克隆性血细胞减少症（CCUS）是TBD中的重要概念。CH是指HSPC由于体细胞突变而发生的克隆性扩增。在TBD患者中，进行性缩短的TL导致独特的应激源，从而产生独特的CH谱系。TBD患者的CH可具有适应性结果（对抗固有的端粒功能障碍和表型，如启动子TERT、POT1突变）或适应不良性结果（部分代偿表型但可能增加血液恶性肿瘤风险，如U2AF1、PPM1D、TP53突变）。在适应性结果CH中，体细胞逆转或拷贝中性杂合性缺失等机制有助于细胞存活和/或避免细胞死亡，从而维持造血功能。而在适应不良性结果CH中，体细胞突变导致异常细胞增殖和血液恶性肿瘤风险增加。
骨髓增生异常综合征与急性髓系白血病
急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）在TBD患者中的发病率增加。驱动这种关联的机制涉及由严重端粒功能障碍引起的基因组不稳定性。在TBD中，MDS在初始诊断时比AML更常见。DC患者患MDS的观察/预期比高达578，AML的风险观察/预期比约为20-50。这些发现强调了TBD患者面临的巨大风险，因此对AML和MDS进行频繁监测至关重要。
端粒生物学疾病的临床管理
目前尚无适用于所有TBD的通用管理算法，但相关研究已开始为制定一般指南和实践展开讨论。
雄激素疗法
雄激素是包括睾酮及相关产品的类固醇性激素。这类药物通过增强端粒酶活性发挥作用，被认为可有效降低端粒损耗率。达那唑是一种合成衍生的雄激素，已用于TBD。关于达那唑和雄激素疗法在TBD中的作用尚未完全明确，需要进一步研究。启动雄激素疗法治疗TBD时需考虑其副作用谱和长期治疗目标。
端粒生物学疾病中的移植
器官移植是TBD患者的重要考虑，最常需要移植的器官包括肺、肝和骨髓。对于短端粒相关肺纤维化患者，肺移植在某些病例中提供了长期生存获益。然而，报告也强调移植后并发症增加导致不良结局，慢性排斥率显著更高。对于肝功能障碍，TBD相关晚期肝硬化患者的肝移植显示生存率随年龄改善。与肺或肝移植类似，造血干细胞移植（HSCT）可用于骨髓衰竭或其他血液恶性肿瘤患者，并提高生存率、减少疾病进展。
TBD患者的移植临床方法包括：全面的多学科移植前评估，制定个体化预处理方案；以及移植后监测计划，以观察TBD特异性并发症。在预处理方案中，必须考虑到该人群对标准方案毒性作用的敏感性增加，可采用标准的减低强度预处理方案或替代方案。频繁随访和警惕性监测对于及时识别移植后结局非常重要。TBD患者移植后发生危及生命的血液并发症风险增加，可能需要调整移植免疫抑制方案以尽量减少骨髓衰竭和严重血细胞减少。此外，多项研究显示TBD患者肺移植后急慢性肾脏疾病发生率更高。最后，TBD患者在移植前后患某些恶性肿瘤（如鳞状细胞癌）的风险增加。
筛查与预防性检测：梅奥诊所经验
TBD患者发生某些疾病的风险更高。目前我们机构的筛查建议包括：频繁的全血细胞计数；年度骨髓穿刺和活检以评估骨髓衰竭、体细胞嵌合和/或血液恶性肿瘤；针对癌症风险，每月自我检查，耳鼻喉科医师年度头颈癌筛查，皮肤科医师年度皮肤癌筛查，以及定期妇科筛查访视以检查肛门生殖器癌症。同时强烈推荐遵循一般年龄相适应的癌症筛查指南。此外，建议进行年度肺功能测试；年度肝功能检测，随后定期使用FibroScan或磁共振弹性成像评估肝纤维化和肝结节性再生性增生；以及常规牙科筛查。其他筛查和预防措施包括定期评估骨骼健康以及确保免疫接种最新。该领域需要更多研究来完善和验证这些筛查指南。
TBD专科诊所与倡导团体
随着对TBD领域的认识和兴趣不断提高，越来越多的资源可供患者及其家庭使用。以其在管理TBD各方面的专业知识而闻名的专科诊所极大地改变了这些罕见疾病的护理和支持。此外，Team Telomere等组织致力于满足TBD患者及其家庭的复杂需求，提供支持、教育、研究和倡导。
未来治疗方向
基因编辑与潜在的基因疗法
靶向分子疗法的出现有可能改变TBD患者的临床管理。该领域新兴的基因疗法之一涉及靶向ZSCAN4基因，因为其在端粒维持和调节中发挥作用。ZSCAN4可用于抵消TBD中发生的端粒缩短。另一种基因治疗靶点是TINF2基因，该基因编码一种shelterin复合体蛋白。除了修复TL缺陷，TINF2的半合子编辑还提高了细胞的增殖能力。然而，引入这些新疗法也带来了新的担忧，包括脱靶效应、无意中促进肿瘤发生以及引发不良免疫反应。
临床试验
随着对TBD新疗法兴趣的持续，目前已有临床试验可供患者参与。在潜在药理靶点方面，正在探索PAPD5/7抑制和GSK3抑制用于治疗TBD相关疾病。在基因试验方面，一项正在进行的I/II期开放标签单中心研究正在调查EXG34217在患有TBD的骨髓衰竭患者中的使用。另一项来自波士顿儿童医院的新I期干预性研究正在调查TBD患者中肠内核苷治疗。尽管处于早期开发阶段，但这些临床试验有望将多年的实验室科学研究转化为TBD的具体解决方案和改变生命的疗法。
结论
TBD代表了一组异质性疾病，可引发广泛的临床特征和全身性影响。尽管这些疾病相对罕见，但医护人员必须认识TBD的标志性体征，以便提供及时、有针对性的多学科护理。新兴研究强调了与这些疾病患者的及时诊断和有效管理相关的复杂挑战。该领域的持续研究对于制定更好地照护TBD患者及其家庭的策略至关重要。
