1. 引言
胃癌仍然是全球重大的健康负担，是全球癌症相关死亡的主要原因之一。尽管发病率在一些地区有所下降，但患者的预后与诊断时的分期密切相关。在临床实践中，许多患者初诊时已处于晚期或转移性疾病状态。因此，诊断时的分期并非简单的报告行为，它直接影响预后咨询、治疗选择以及不同真实世界队列研究结果之间的可比性。
当前指南将全面的TNM分期置于初始评估的核心，依据肿瘤浸润深度（T）、淋巴结受累（N）和远处转移（M）来指导治疗。然而，实际诊疗路径很少能与指南或临床试验假设的理想条件完全匹配。诊断工作的强度因转诊途径、临床紧急程度、影像学检查可及性以及当地的记录习惯而异。因此，在机构数据集和登记库中常见部分TNM分期记录不完整的情况，当信息不可用或未被记录时，会标记为Tx、Nx和/或Mx。
许多观察性研究要么排除这些病例，要么将不完整的TNM数据视为一种无差别的缺失。这两种处理方法都可能存在问题。排除病例可能会筛选出具有系统性不同诊断轨迹和疾病严重程度的亚组，而对缺失TNM“可能”值的假设可能会改变表观分期分布并扭曲后续比较。尽管这个问题已在基于登记库的研究中被提出，但真实世界胃癌研究仍然很少明确报告分期的完整性，或探究不完整记录与晚期表现及治疗分配之间的关系。
另一个相关空白在于如何总结真实世界队列在诊断时的特征。分析通常依赖于广泛的分期分组或主要关注生存终点，然而临床医生在早期决策时，通常会将潜在可切除的非转移性疾病、局部晚期疾病和明确转移性疾病区分开来。因此，一个可重复的、基于表型且能反映这些决策分支的分层方法，在描述常规诊疗路径和治疗模式时可能更具参考价值。血清肿瘤标志物，如癌胚抗原（CEA）和碳水化合物抗原19-9（CA19-9），在临床实践中也常被记录，但它们在真实世界数据集中对表型特征描述的贡献尚不明确，尤其是在被建模为连续变量而非强行套用特定阈值时。
2. 材料与方法
2.1. 研究设计与背景
这项回顾性观察性研究在罗马尼亚南部克拉约瓦县紧急医院（一家三级转诊中心）的肿瘤科和外科进行。研究纳入了2018年1月至2021年12月期间新诊断为胃癌的连续患者。分析使用了前瞻性收集在机构肿瘤登记库中的数据，并通过查阅病历补充缺失变量。研究旨在比较新冠疫情前（2018–2019年）和大流行期间（2020–2021年）患者的临床特征、疾病分期、治疗分配和生存结局。
2.2. 研究人群与操作性定义
2.2.1. 纳入标准
合格的参与者是在研究时间窗内新诊断为胃癌、并通过机构临床路径管理的成年患者。如果诊断不明确、缺乏在登记库和病历之间关联记录所需的核心标识信息，或者现有病历无法提取任何级别的基本基线分期信息（例如，缺少TNM信息且无可靠的M状态记录），则被排除。
2.2.2. 数据来源与变量
数据从机构肿瘤登记库和电子病历中提取，整理成结构化数据集。变量包括：
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人口统计学：诊断时年龄和性别。
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疾病参数：根据临床记录中的AJCC/UICC第8版标准定义的TNM分期组成部分（T、N、M）；M状态用于定义诊断时的转移性疾病。
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治疗分配：手术（记录在初始管理过程中的任何手术干预）和非手术治疗。
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实验室标志物（如可获得时）：血清肿瘤标志物（CEA、CA19-9），标志物值被视为连续协变量，未定义临床截断值。
2.2.3. 主要终点与敏感性终点
主要终点是诊断时的转移性疾病（M1），定义在M状态明确记录为M0或M1的患者中（称为M-已定义）。Mx患者被排除在针对M1的特定分析之外，相应报告分母。
预设的敏感性终点是TNM完整亚组中的局部晚期或转移性疾病（LAM），定义为：LAM = M1 或 T4 或 N2–N3。此终点用于评估在拥有完整TNM信息的病例中，与主要终点观察到的模式是否在方向上保持一致。
2.2.4. 分期完整性与表型
为了反映分期路径在真实世界中的变异性，不完整分期被先验地定义为基线记录中存在Tx和/或Nx和/或Mx。此定义统一应用于所有患者。
对于基于表型的分析，TNM数据完整的患者被分类为：
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M0–非LAM（非转移性且非局部晚期），
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M0–LAM（非转移性但根据LAM定义为局部晚期），
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M1（转移性疾病）。
选择这种实用的表型结构是为了与常见的真实世界决策分支保持一致，并支持治疗分配的可解释性总结。
2.2.5. 缺失数据处理
考虑到数据集的回顾性性质及某些字段的异质性完整性，分析采用每项分析的完整病例法，并透明报告分母：
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M1分析仅限于M-已定义的病例（M0/M1）。
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LAM敏感性分析仅限于TNM完整的病例。
未进行统计插补，因为缺失在诊断路径异质性的背景下被认为可能具有信息性。
2.3. 统计分析
数据分析在Microsoft Excel中进行预处理。统计分析在IBM SPSS Statistics v26中进行。连续变量在近似正态分布时报告为均数±标准差（SD），否则报告中位数（四分位距，IQR）；分类变量报告为计数和百分比。
组间比较酌情使用Student‘s t检验（近似正态分布的连续变量）、Mann-Whitney U检验（非正态连续变量）和χ2检验（分类变量）。对于两个以上组之间的表型水平比较，酌情应用χ2检验（分类结果）和Kruskal-Wallis检验（连续结果）。
使用多变量模型评估独立关联：
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转移性疾病（M1）的逻辑回归：在M-已定义病例中，以M1（是/否）为结局，协变量包括年龄、性别以及可获得的肿瘤标志物。肿瘤标志物作为连续变量输入，使用log10（标志物+1）转换以减少偏态并保留等级信息，而不强加截断值。
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手术（治疗分配）的逻辑回归：手术（是/否）模型针对转移状态（M1）和/或相关亚组中的LAM，并将年龄和性别作为核心协变量进行调整。
所有检验均为双侧，α=0.05。效应大小报告为比值比（OR）及其95%置信区间（CI）。
2.4. 伦理
本研究获得了克拉约瓦医药大学伦理委员会的批准，并根据《赫尔辛基宣言》的原则进行。鉴于回顾性设计、仅使用常规收集的临床数据以及在分析前对所有患者标识符进行匿名化处理，伦理委员会正式豁免了个体书面知情同意的要求。
3. 结果
3.1. 队列特征与分期完整性
分析共纳入419名在2018年至2021年间诊断为胃癌的患者。诊断时平均年龄为66.9 ± 12.0岁（中位数69，IQR 59-76），62.3%为男性。总体而言，218名患者（52.0%）接受了手术治疗，而201名（48.0%）患者接受了非手术治疗。
诊断时的不完整分期——先验定义为存在Tx和/或Nx和/或Mx——在154名患者（36.8%）中被识别出来，这凸显了真实世界中分期完整性的显著变异性。尽管如此，M状态在375名患者（89.5%）中可获得，其中195例（52.0%）存在转移性疾病（M1）。
按年龄分层分析显示，不完整分期在不同年龄组中发生比例相近。在M状态已定义的患者中，转移性疾病的比例在<65岁和65-74岁年龄组中相似，在≥75岁患者中略低。手术治疗的比例在<65岁患者中最高，在≥75岁患者中最低。
3.2. 诊断时T、N、M类别分布
在整个队列中，TNM成分显示出局部晚期和淋巴结转移疾病占主导地位，同时转移性表现负担较高。Tx和Nx条目频繁出现，与不完整分期比例较高一致。M成分在375名患者（89.5%）中被明确记录为M0或M1。
少数记录包含非标准TNM条目（例如‘GIST’、‘LIMF’），反映了临床记录的真实世界异质性；这些条目被保留用于描述性报告，但从需要标准M0/M1分类的模型中排除。
3.3. 诊断时完整分期与不完整分期的比较
分期不完整（Tx和/或Nx和/或Mx）的患者在年龄或性别分布上与分期完整的患者相比没有显著差异；然而，他们接受手术的可能性明显更低，这表明不完整分期具有临床意义，而非随机缺失。
3.4. 初诊转移性与非转移性疾病的比较
在M状态有记录的患者（n=375）中，195例（52.0%）存在转移性疾病（M1）。M0和M1组之间年龄和性别分布相似，而治疗分配差异显著：M0患者手术率为73.3%，而M1患者为34.4%。
3.5. 晚期胃癌的临床表型
在TNM分期完整的患者（n=262）中，确定了三种具有临床意义的表型：M0非局部晚期恶性肿瘤（M0非LAM）、M0局部晚期恶性肿瘤（M0 LAM）和转移性疾病（M1）。M0 LAM是最大的亚组，占92名患者（35.1%），其次是M1疾病，占95名患者（36.3%），M0非LAM占75名患者（28.6%）。
不同表型间的治疗分配差异显著。M0 LAM患者接受手术治疗的可能性最高（89.1%），这反映了以潜在可切除但局部晚期疾病为主的情况。相比之下，M0非LAM患者（62.7%）和转移性疾病患者（48.4%）的手术干预频率较低，突显了疾病范围对治疗决策的影响。不同表型间的手术分配差异具有统计学意义（χ2检验，p<0.001）。
不同表型间的中位年龄差异不大，M0非LAM患者年龄略高于M0 LAM和M1疾病患者。这些发现凸显了晚期胃癌在诊断时的异质性，并表明基于TNM成分的表型分层捕捉了真实世界队列中管理模式的临床有意义的差异。
3.6. 不完整分型的模式与临床关联
诊断时的不完整分期——定义为存在Tx、Nx和/或Mx——在419名患者中有154名（36.8%）观察到，表明初始诊断工作在完整性方面存在显著的现实变异性。在不完整分期病例中，Nx是最常见的缺失部分，其次是Tx和Mx，而涉及多个缺失TNM成分的组合模式则较少见。值得注意的是，仅Tx缺失亚组中没有记录到手术干预，这与该模式下可手术性有限和/或治疗记录受限的情况一致。
不完整分期在临床上具有异质性。仅Tx缺失和仅Nx缺失模式与随后有M状态记录的病例中转移性疾病比例极高相关，而Tx + Nx缺失亚组显示出中等程度的转移负担。值得注意的是，Tx + Nx + Mx模式反映了分期完整性的主要限制（包括Mx），并且伴随着较低的手术使用率。
与TNM分期完整的患者相比，分期不完整的患者接受手术的可能性显著更低，尽管他们的年龄和性别分布相似。这一发现表明，不完整分期并非随机缺失，而是反映了临床晚期或复杂表现中受限的诊断路径，对治疗分配有直接影响。
综上所述，这些结果表明，不完整分期是胃癌诊断轨迹的一个具有临床意义的标志，与转移负担和下游治疗决策密切相关，而不仅仅是数据可用性问题。
3.7. 与转移性疾病和不完整分期的多变量关联
在调整了年龄、性别和肿瘤标志物（log10(CEA+1), log10(CA19-9+1)）的多变量逻辑回归中，这些协变量均未显示出与诊断时转移表现（M1）在统计学上显著的独立关联，尽管CA19-9显示出临界关联（p=0.074）。相比之下，转移性疾病与不完整分期（Tx/Nx/Mx）在调整后仍存在强关联，这表明晚期表现与受限或简化的分期工作流程有关。这些关联被报告用于背景化转移表现，不应被解释为诊断评分工具。
3.8. 手术治疗分配的决定因素
在手术治疗调整模型中，诊断时的转移性疾病是非手术治疗的主要决定因素。在考虑M状态后，年龄和性别与手术没有独立关联。
3.9. 使用LAM复合终点的敏感性分析
在TNM完整亚组中使用局部晚期或转移性疾病（LAM; M1 或 T4 或 N2–N3）复合终点进行的敏感性分析得出了方向一致的结果。在该亚组中，年龄和性别与LAM状态显示出微弱的关联，而LAM本身在调整后与手术无独立关联。
4. 讨论
4.1. 主要发现总结
本研究分析了419名连续诊断为胃癌的患者，有三点观察结果尤为突出。首先，不完整的TNM记录很常见。使用预设定义，超过三分之一的病例出现了Tx和/或Nx和/或Mx，这意味着在回顾性医院数据集中不能理所当然地认为TNM细节是完备的。其次，在记录有M类别的患者中，诊断时的转移性疾病很常见。在M状态明确的患者中，大约一半是M1。正如预期，M1状态与初诊时手术使用率显著降低同时发生，这与指南路径一致，即切除通常针对非转移性疾病，在转移情况下仅选择性考虑。年龄分层分析显示，各年龄组的转移表现模式大致相似，尽管75岁或以上患者的手术治疗频率稍低，反映了现实世界中年龄和临床背景对治疗分配的影响。第三，在TNM完整病例中使用的表型分组（M0-非LAM、M0-LAM和M1）有助于将TNM细节转化为类似于真实临床决策分支的类别。它也为仅限于TNM信息完整患者的敏感性分析提供了一个实用的支架。
4.2. 不完整分期作为诊断路径的信号
本研究并未将Tx、Nx或Mx单纯视为技术上的麻烦，而是将不完整分期视为常规诊疗的一个可测量特征。登记库方法学研究反复表明，TNM完整性因环境和时间而异，并且对缺失N或M的不同假设会实质性改变下游分析，包括生存推断。在本队列中，不完整分期太常见，不能被视为罕见假象而忽视，因此我们直接报告了它并将其纳入敏感性分析。不完整TNM并非不可避免。本研究的发现可能既反映了疾病负担，也反映了可修正的系统性因素。这强化了明确报告TNM完整性以及在默认假设分期完整时谨慎解读回顾性队列的理由。
4.3. 晚期疾病表型与治疗选择
转移状态与较低手术可能性之间的强烈关联，应被解读为回顾性队列中的一种治疗选择模式，而非因果关系。指南在局部或局部晚期疾病与转移性疾病之间划定了清晰的管理区别，全身治疗是转移性表现的治疗基石，而手术则仅用于特定情况。基于表型的总结可能有助于弥合登记库友好的分期变量与临床决策方式之间的差距。在TNM完整病例中，手术集中在非转移性局部晚期表型中，而在M1中最不常见。这种模式与许多中心在诊断时对患者进行分诊的方式是一致的。来自常规诊疗队列的比较数据也强化了更广泛的图景。一个合理的反驳论点是，三级医疗中心的队列可能过度代表了复杂和晚期病例，这可能使转移表现的估计值相对于基于人群的登记库有所夸大。这种可能性并不削弱M1与手术减少之间的关联，但它确实影响了普遍性，应当予以承认。
4.4. CEA和CA19-9作为支持性而非决定性的信号
CEA和CA19-9在回顾性数据集中具有吸引力，因为它们通常易于获得和提取；然而，文献一贯将其定位为辅助性而非决定性的生物标志物。同时，当代胃癌管理越来越多地纳入分子靶向策略，特别是在HER2阳性疾病中，凸显了胃癌治疗向生物学信息驱动的治疗选择的更广泛转变。在我们的模型中，我们将标志物视为连续协变量，没有强加截断值。两种标志物都显示出与转移表现方向合理的关联，但效应量不大，且存在不确定性。这种谨慎的信号与先前的研究是兼容的，尽管许多研究采取了不同的分析路径。在此背景下，我们的结果可以解读为：标志物水平可能携带生物学背景信息，但在没有预设阈值且捕获不统一的情况下，不应将其解释为独立的分期或表型分配工具。这种框架也降低了在实验室检测未标准化的真实世界队列中过度解读的风险。
4.5. 优势、局限性与意义
本研究的一个主要优势在于，分期的完整性被预先定义并被视为分析问题的一部分，而不是被隐含处理。表型框架增加了可解释性，并允许在TNM完整病例中进行结构化的敏感性分析，这有助于检验观察到的模式对记录完整性差异是否稳健。
局限性反映了回顾性设计。数据完整性可变，记录实践可能引入偏倚，未测量的混杂因素可能影响观察到的关联，特别是在治疗分配方面。肿瘤标志物分析进一步受到缺失数据的限制，这降低了有效样本量和精确度。因此，这些结果应被视为假设生成性而非结论性的。
未来的研究可以通过将诊断表型与纵向结局联系起来、改进分期记录的协调性、以及在独立队列中验证表型框架和标志物关联来扩展这项工作。胃癌领域的多中心真实世界倡议展示了协调数据收集如何提高可比性并加强推断。
5. 结论
这项针对胃癌患者的真实世界分析，突显了诊断分期路径和初诊时治疗分配方面存在的显著异质性。不完整的TNM分期——使用透明且可重复的操作规则（Tx和/或Nx和/或Mx）定义——很常见，在解读源自常规临床实践的回顾性肿瘤学数据集时应予以明确承认。
诊断时的转移性疾病（M1）在M状态明确的患者中很常见，并且与较低的手术干预率密切相关，这反映了在晚期疾病中遵循指南的治疗选择。整合转移和局部晚期特征的表型分层提供了一个临床可解释的框架，该框架与真实世界的决策分支保持一致，并有助于在仅限于TNM完整病例的情况下进行稳健的敏感性分析。年龄分层分析进一步表明，诊断记录和治疗分配模式应在真实世界临床路径的背景下进行解读，尤其是在可能遵循更受限诊断路径的老年患者中。
血清肿瘤标志物（CEA和CA19-9）作为连续变量分析，未预设截断值，显示出与转移表现在方向上一致但非决定性的关联；因此，在异质性真实世界数据集中，应将其解读为支持性的背景因素，而非决定性的分期工具。
