肠道微生物组由数万亿微生物组成，主要是细菌，它在人类免疫中起着关键作用，主要通过调节宿主的免疫反应（Yoo等人，2020年）。肠道微生物组在癌症中的作用已经从早期与病原体驱动的恶性肿瘤相关联，发展到对其对肿瘤免疫和治疗结果的系统影响的深入理解。20世纪90年代的开创性研究将幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）确定为I类致癌物（Asaka等人，1997年；Usui等人，2023年），流行病学研究表明，大约3%的感染者会发展成胃癌，而未感染者中这一比例为零（Ahn和Lee，2015年；Conteduca等人，2013年；Crew和Neugut，2006年）。这一发现突显了微生物的直接致癌潜力，但关于共生微生物组在癌症生物学中的更广泛作用仍存在未解之谜。肠道细菌不仅是癌症的致病因素，人乳头瘤病毒（HPV）这种已知的致癌因子在结直肠组织中很少被检测到，但一些研究显示它与结直肠癌之间存在统计学上的关联（Bodaghi等人，2005年）。多组学技术和无菌动物模型的进步将肠道微生物组重新定义为一种能够影响宿主生理的动态代谢界面（Ağagündüz等人，2023年；Vivarelli等人，2019年）。免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现进一步强调了这种关系，表明治疗反应存在显著的个体间差异，这些差异不能仅仅归因于肿瘤遗传因素（Hwang等人，2023年；Lee等人，2022年）。临床观察表明，抗生素引起的菌群失调会降低ICIs的疗效，而从响应者身上提取的粪便微生物群移植（FMT）可以恢复难治性患者的敏感性（Álvarez-Herms等人，2020年；Derosa等人，2021年）。这些发现将肠道微生物组定位为一个关键的免疫调节枢纽，能够通过双向代谢相互作用来调节全身性的抗肿瘤免疫。
这一互动的核心是肠道-肿瘤代谢轴的概念，即肿瘤产生的代谢物重塑微生物生态系统，而微生物组产生的信号则反过来影响肿瘤的免疫原性和治疗耐药性（见补充图S1）。例如，通过瓦尔堡效应（Warburg effect）产生的乳酸会使全身循环酸化，从而富集耐酸的拟杆菌（Bacteroides）物种，同时减少如Akkermansia muciniphila这样的免疫刺激共生菌（Ağagündüz等人，2023年）。同时，微生物代谢物（包括次级胆汁酸和短链脂肪酸SCFAs）通过表观遗传途径调节T细胞功能，调控检查点表达，并决定化疗耐药性途径（Ağagündüz等人，2023年）。这种相互作用形成了一个反馈循环，挑战了将癌症视为细胞自主疾病的传统观点，而是将其视为受微生物生态影响的系统性疾病。
历史上，早期对微生物组-癌症轴的研究主要是描述性的，关注免疫治疗响应者和非响应者之间的分类学差异。在黑色素瘤、肺癌和肾细胞癌中的关键临床研究表明，Akkermansia muciniphila、Bifidobacterium物种和Ruminococcaceae家族等微生物群的富集与免疫检查点抑制剂的响应性有关。尽管这些研究有助于建立相关性，但它们往往对微生物信号如何在肿瘤微环境中传递到免疫细胞的机制了解有限。相比之下，微生物组产生的代谢物代表了宿主-微生物通信的功能中介，直接塑造免疫细胞的代谢、表观遗传调控和治疗反应性。然而，将微生物代谢、肿瘤免疫学和跨癌症类型的转化医学相关性整合在一起的代谢物中心综合研究仍不充分。
针对肠道-肿瘤代谢轴的新兴治疗策略，包括精准的粪便微生物群移植、饮食调节和基于微生物组的干预措施，凸显了其日益重要的转化医学意义。然而，临床应用仍受到机制不明确性、生物标志物验证和个体间差异等挑战的限制。因此，本综述并不旨在提供全面的概述，而是旨在：（i）提出一个将微生物组产生的代谢物置于肠道-肿瘤-免疫相互作用中心的概念框架；（ii）区分相关的微生物特征和由代谢物介导的因果机制；（iii）为癌症免疫治疗中的生物标志物开发和下一代基于微生物组的策略提供转化医学指导。
重要的是，越来越多的证据表明，微生物组-免疫治疗的相互作用具有高度的肿瘤类型特异性，并不适用于所有类型的癌症。临床和临床前研究表明，微生物代谢物的免疫学后果在胃肠道恶性肿瘤、肝癌、黑色素瘤和其它实体瘤中存在显著差异，这反映了组织代谢、免疫结构和微生物暴露的差异。因此，本综述避免了一概而论，而是强调应基于具体情境的机制，以指导肿瘤特异性的转化医学策略。
