Sibelium 通过重塑肠道微生物群以及调节脑-肠轴的代谢和免疫通路来发挥抗偏头痛作用

偏头痛预防机制研究：西比利嗪通过肠-脑轴调节微生物群和神经炎症的作用（摘要分隔符：

任振新|胡恒才|尚天翠|吴志伟

中国新疆伊宁伊犁师范学院生物科学与技术学院，邮编835000

摘要

背景/目的

偏头痛是一种严重的神经系统疾病，与脑-肠轴密切相关。西比林（flunarizine）是一种常用的预防性药物，其作用机制尚不明确，但可能通过调节肠道微生物群来发挥作用。基于“脑-肠-微生物群轴”理论，本研究探讨了西比林对肠道微生物群的影响及其预防偏头痛的潜在机制。

方法

在C57BL/6 J小鼠中建立了硝酸甘油诱导的偏头痛模型，以全面评估西比林对偏头痛行为、神经炎症和肠道微生物群的影响。

结果

与仅使用安慰剂相比，西比林显著延缓了偏头痛的发作时间（31.5%，p < 0.01），缩短了耳部发红的持续时间（53.4%），并降低了头部抓挠频率（59.4%）。在分子水平上，西比林通过降低血清中的CGRP、NO和SP水平，增加5-HT浓度，以及抑制脑组织中c-Fos、CGRP和IL-1β蛋白的异常表达，有效逆转了与偏头痛相关的神经递质失衡。基于16S rRNA测序分析，西比林改善了模型小鼠的肠道微生物群多样性（Chao1指数增加了17.9%），丰富了有益菌属（如乳杆菌和双歧杆菌），并减少了条件性病原菌幽门螺杆菌的生长（减少了85%）。LEfSe分析和相关性研究表明，抗炎相关微生物群（如Lachnospiraceae NK4A136群）与促炎因子（c-Fos、IL-1β；r = −0.68，p = 0.001）呈负相关，而乳杆菌与IL-1β呈正相关（r = 0.78，p < 0.001）。功能预测表明，西比林恢复了氨基酸代谢和免疫途径的活性。

结论

西比林通过调节肠道-脑轴内的微生物群-免疫-神经网络来预防和缓解偏头痛，为临床干预提供了新的理论基础。

引言

偏头痛是一种慢性神经系统功能障碍性疾病，主要表现为单侧或双侧搏动性头痛[1]。它通常在儿童期或青春期首次出现，在成年早期到中期达到高峰，常伴有胃部不适、恶心、呕吐和感觉障碍[2]、[3]。全球偏头痛的患病率约为14.7%，在青春期（12-17岁）发病率急剧上升，在生育年龄达到高峰，并且女性患者明显多于男性[4]、[5]、[6]。值得注意的是，早发性偏头痛患者有73.2%的风险出现严重残疾，使其成为全球第二大致残原因，严重影响患者的生活质量和社会经济发展[7]。

偏头痛的发病机制涉及多种因素，包括遗传、环境触发因素和神经血管功能障碍。已经提出了几种解释偏头痛机制的理论，包括“血管”理论[8]、“皮质扩散性抑制”[9]和“三叉神经血管系统（TVS）”理论[10]、[11]。TVS理论得到了临床和实验证据的支持，认为三叉神经的激活会释放血管活性物质（如降钙素基因相关肽（CGRP）、P物质（SP）和一氧化氮），从而引发神经源性炎症和头痛[12]、[13]。

新兴证据强调了肠道微生物群在中枢神经系统疾病中的关键作用。“脑-肠-微生物群轴”代表了一个双向通信系统，通过神经、免疫和代谢途径将肠道微生物群与大脑功能联系起来[14]、[15]、[16]。菌群失调与多种神经系统疾病有关，包括偏头痛[17]、阿尔茨海默病[18]、[19]、抑郁症[20]和自闭症[21]，这表明调节肠道微生物群可能提供新的治疗途径。

偏头痛的管理包括急性治疗和预防策略。急性治疗（如对乙酰氨基酚）可以终止正在发作的偏头痛，而预防性治疗旨在减少发作频率和严重程度。西比林（flunarizine）是一种选择性钙通道拮抗剂，通过阻断钙离子进入血管平滑肌来抑制血管痉挛和缓解缺血[22]、[23]。然而，其预防效果的完整机制尚未完全明了。我们假设西比林可能部分通过调节肠道微生物群的结构和功能来发挥抗偏头痛作用。

在这项研究中，我们在硝酸甘油（NTG）诱导的偏头痛模型形成前给小鼠服用西比林，并使用高通量测序技术分析了粪便微生物群的组成。我们的发现揭示了西比林对偏头痛患者肠道微生物群的调节作用，并为优化预防性治疗策略提供了机制上的见解。

实验设计

动物和实验设计

本研究于2022年3月至6月进行。实验方案经过了桂林医科大学动物护理和使用委员会（IACUC）的审查和批准（批准编号GLMC202103317）。所有程序均按照IACUC的建议进行。

二十只特定无病原体（SPF）的雄性C57BL/6 J小鼠（湖南Slac Jingda实验动物有限公司提供）经过7天的适应期后，随机分为以下四组（每组5只）

一般观察结果

表1和图1显示了耳部发红和头部抓挠的开始时间和持续时间以及爬笼子的频率。西比林表现出显著的抗偏头痛效果：耳部发红的开始时间从23.8分钟延迟到31.3分钟（延迟31.5%，p < 0.01），持续时间从45.9分钟缩短到21.4分钟（减少了53.4%）。头部抓挠频率从每分钟42.6次减少到17.3次（减少了59.4%），这反映了疼痛程度的降低

讨论

通过结合行为学、分子生物学和16S rRNA测序方法，我们的结果系统地揭示了西比林在预防和治疗偏头痛过程中对肠道微生物群结构、神经炎症反应和脑-肠轴功能的多层次调节作用。

结论

总之，从“脑-肠轴”的角度来看，本研究阐明了西比林通过调节肠道微生物群结构、抑制神经炎症和调节神经递质平衡来发挥预防和治疗偏头痛的作用机制。这些发现为临床药物治疗提供了新的微生物学和免疫学证据。

原创性和抄袭

作者确认所提交的工作是原创的，之前未发表过，也未在其他地方接受发表审查。本手稿中使用的所有信息来源均已正确引用。未发生任何抄袭、数据伪造或篡改行为。

人工智能（AI）的使用

在准备本工作时，作者仅使用deepseek工具进行语言编辑和润色。使用该工具后，作者根据需要审查和修改了内容，并对出版物的内容负全责。

注意：此作者声明确认符合Elsevier的政策和国际免疫药理学的伦理标准。所有作者同意遵守期刊关于作者身份、数据共享和伦理研究的指导原则

作者贡献声明

任振新：可视化、验证、资源准备、方法学设计、概念构建。胡恒才：验证、软件使用、资源管理、数据整理。尚天翠：监督、实验设计、数据分析。吴志伟：写作与编辑、初稿撰写、项目管理、方法学设计、实验实施、概念构建。

知情同意声明

所有参与研究的受试者均已获得知情同意。

出版同意

所有作者均已批准手稿的最终版本，并同意将其提交给《国际免疫药理学》杂志。如果该研究被发表，作者将把手稿的所有版权转让给出版商。

伦理批准

所有动物实验均遵循桂林医科大学动物护理和使用委员会（IACUC）的指导原则，并获得了该委员会的批准（批准编号GLMC202103317）。所有涉及动物的程序均符合ARRIVE和实验室动物使用规范。

机构审查委员会声明

本研究符合赫尔辛基宣言的要求，并得到了桂林医科大学动物护理和使用委员会（IACUC）的批准（协议编号GLMC202103317，批准日期2022年6月26日）。所有程序均按照IACUC的建议进行。

资金支持

本研究得到了伊犁师范学院大学生创新创业培训计划（资助编号202410764018）、新疆维吾尔自治区天池人才引进计划（顶尖人才）（资助编号2024TYCCXLJ02）以及广西壮族自治区大学生创新创业培训计划（资助编号202010601053）的资助。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。