传统的癌症治疗方法包括化疗、放疗和手术切除，但由于恶性肿瘤具有侵袭性浸润、异质性和多药耐药性，预后较差[1]。肿瘤微环境（TME）表现出独特的生化特性，包括pH值降低、谷胱甘肽（GSH）水平升高、特定酶的过度表达以及活性氧（ROS）活性增强[2],[3],[4]。免疫抑制性的TME会促进肿瘤生长和转移，其中非癌细胞和成分共同作用，削弱免疫监视和抗肿瘤反应[5]。例如，TME中活细胞释放的细胞外囊泡可以携带免疫调节因子，促进细胞间的信息交流[6]。TME还影响肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的招募和抗炎M2极化的形成。此外，缺氧、甘露糖代谢受损和免疫检查点阻断（ICB）也会导致免疫抑制性的TME[7]。通过激活机体自身的抗肿瘤免疫，肿瘤免疫疗法逐渐成为研究热点，并取得了重大突破[8],[9],[11]。然而，由于TME的异质性，免疫疗法容易产生药物耐药性和免疫相关不良事件。例如，晚期转移性耐药前列腺癌患者往往对免疫检查点抑制剂反应不佳，这是由于存在免疫抑制性髓系细胞[12]。
根据中医的基本理论，恶性肿瘤的发生归因于“阴阳失衡、气血亏虚以及痰湿积聚”。在一线治疗中，常使用中药中的活性成分来消散肿块和化解痰湿瘀滞。如表1所示，现代研究表明，中药通过多种机制抑制肿瘤进展，包括细胞周期停滞、诱导细胞凋亡和自噬、抑制血管生成和转移、重塑TME、调节DNA甲基化以及调节免疫反应[13],[14],[15]。然而，中药通常受到溶解度低、渗透性差、血液循环时间短和脱靶毒性等问题限制。自组装纳米材料可以改善这些缺点，提高其药代动力学特性，并靶向肿瘤以增强抗肿瘤效果。例如，新型紫杉醇（PTX）递送载体Rg3-lipo通过表面暴露的糖基团，通过葡萄糖转运蛋白3精确靶向免疫抑制性髓系细胞，从而抑制糖酵解并重新编程免疫抑制性TME[16]。
中药中的活性成分具有可修饰的功能基团和多个活性位点，以及刚性的分子骨架和疏水性侧链，这些特性可以通过超分子力（如π-π堆积、氢键、金属配位、静电相互作用和硼酸酯键合）构建自组装纳米材料，如胶束、囊泡和水凝胶。与传统纳米材料相比，基于中药的自组装纳米材料具有以下优势：（i）提高中药的溶解度和药代动力学参数；（ii）高包封效率和药物装载能力（高达100%）；（iii）消除了与外源性载体材料相关的不可预测的生物相容性和毒性问题，因为这些系统主要由活性药物成分组成；（iv）使用中药衍生物进行绿色温和的自组装，成本低廉且适合大规模生产；（v）便于同时递送多种治疗药物，实现强大的协同抗肿瘤效果。此外，我们可以通过特定功能基团将中药中的小分子化合物连接起来，进一步制备出具有明确纳米结构的材料。TME的特性（如pH值降低、GSH水平升高、某些酶的过度表达和ROS增加）可以使这些化学键发生断裂，从而实现TME响应性递送，实现持续和可控的药物释放（图1）。
本文介绍了中药中常见草药活性成分干预恶性肿瘤的具体机制。重点介绍了七类中药（如多酚、醌类、单糖、皂苷、生物碱、植物甾醇和萜类）的对TME响应和自组装策略。同时，还详细阐述了针对GSH、ROS、pH值和酶的中药自组装纳米材料。最后，我们讨论了基于中药的纳米材料的临床试验及其在临床转化中面临的挑战。
