引言：全球健康危机下的肥胖困境
肥胖已成为影响人体健康的重要因素，并呈现日益流行的趋势。据最新的2025年世界肥胖地图集预测，到2030年，全球将有近30亿成年人（约占全球成年人口的50%）受到肥胖影响。肥胖与多种疾病的发生发展密切相关，如心血管疾病、糖尿病、胃肠道疾病和癌症。其中，心血管疾病是全球主要的死亡原因，而肥胖是缺血性心脏病、动脉粥样硬化、主动脉瓣狭窄和中风等多种心血管疾病的独立危险因素。2型糖尿病是最常见的肥胖共病，严重肥胖患者罹患2型糖尿病的终生风险高达70-75%，而80%的2型糖尿病患者也表现出肥胖症状。此外，肥胖与代谢功能障碍相关脂肪性肝病和炎症性肠病等胃肠道疾病密切相关。超重患者中MASLD的患病率约为70-75%，使超重成为诊断MASLD的关键标准。肥胖患病率的不断上升不仅增加了相关并发症的发病率，也导致更高的死亡率和致残率，给全球医疗系统带来沉重的经济负担。可以说，肥胖正迅速演变为一场需要迫切关注和干预的全球公共卫生危机。
然而，目前的肥胖治疗方法在临床干预中既不广泛也不有效。常用的临床治疗方法可分为四类：生活方式改变、药物治疗、手术疗法和局部减脂。生活方式改变侧重于饮食控制和适度运动，适合大多数肥胖患者，但高度依赖患者的依从性。大多数减肥药是作用于中枢神经系统的食欲抑制剂，常伴随精神副作用。少数药物，如奥利司他，作用于胃肠道消化酶，但也会导致腹泻和腹痛等胃肠道不良反应。目前，一些肠促胰岛素受体激动剂正成为治疗肥胖和糖尿病的热门药物。例如，GLP-1类似物如利拉鲁肽和司美格鲁肽，以及双重或三重肠促胰岛素受体激动剂如替尔泊肽、玛仕度肽和瑞他鲁肽，可以模拟GLP-1、GIP和GCG的作用，激活其相应受体以抑制食欲和调节胰岛素分泌。但这些药物的肽结构限制了其口服吸收效率，也可能引起胃肠道副作用。减重手术显示出优异的疗效，但也伴随着较高的手术风险，并不适合大多数轻中度肥胖患者。相比之下，局部减脂方法引起的全身副作用相对较小。然而，其有限的治疗范围使其无法改善全身能量代谢，并且对健康风险更大的内脏脂肪无效。因此，迫切需要开发新的肥胖治疗方法来控制肥胖疫情的进一步蔓延。
肥胖的根源在于能量摄入与消耗之间的失衡，导致多余的能量以脂质形式储存在脂肪组织中。然而，目前的临床治疗主要集中于控制能量底物的摄入，特别是膳食脂质，而忽视了这些底物代谢全过程的调控。这不仅由于对肥胖机制的了解有限，也因为当前治疗方法固有的实现完全靶向的困难。纳米材料为靶向问题提供了有效的解决方案，并在增强药物稳定性和实现控制释放方面显示出巨大潜力。本文旨在分析膳食脂质在体内吸收和储存的整个过程，以找出可用于抗肥胖治疗的策略，并回顾纳米材料在这些策略中的最新应用，为新型抗肥胖治疗的发展提供基础。
脂质代谢过程及其在肥胖发病机制中的作用
人体吸收的能量主要以碳水化合物、脂质和蛋白质的形式存在。这些营养物质的吸收过程大体相似，多余的营养物质最终转化为甘油三酯储存在脂肪细胞中。在此背景下，我们主要关注脂质，简要分析膳食脂质在体内的消化、吸收、分布、储存和利用的全过程，并探讨脂质过度积累与脂肪组织微环境及肥胖相关并发症发病之间的关系。
脂质代谢过程包括 ：
• 脂质消化 ：膳食脂质在口腔中被舌脂肪酶初步分解，在胃中在胃酸作用下进一步降解，最终在小肠中被胰脂肪酶催化水解为游离脂肪酸和单酰甘油。
• 脂质吸收 ：脂质消化产物被小肠上皮细胞吸收，在内质网中重新酯化为甘油三酯。随后，这些甘油三酯与载脂蛋白、胆固醇酯和磷脂组装成乳糜微粒，释放进入血液。
• 脂质分布 ：乳糜微粒通过血液被运输到各个组织。在毛细血管中，它们被脂蛋白脂肪酶水解为游离脂肪酸和甘油。脂肪酸可被氧化为燃料为组织细胞提供能量，或作为甘油三酯储存在脂肪细胞中。剩余的乳糜微粒被运送到肝脏进行进一步加工和再循环。
• 脂质储存 ：当膳食脂质摄入超过机体能量需求时，多余的脂肪酸以甘油三酯的形式储存在白色脂肪组织中，这是脂质储存的主要部位。WAT分布于全身，可分为皮下WAT和内脏WAT。尽管内脏WAT占比较小，但对健康的影响更为显著。随着甘油三酯的积累，WAT通过增生和肥大两种方式扩张，宏观上表现为肥胖。
• 脂质利用 ：当机体急需能量时，会分泌肾上腺素和去甲肾上腺素，激活WAT细胞表面的β-肾上腺素能受体。这会启动cAMP-PKA信号级联反应，导致激素敏感脂肪酶磷酸化。随后，HSL催化WAT细胞内的甘油三酯分解为游离脂肪酸，为机体提供能量。
越来越多的研究表明，脂肪组织的持续扩张伴随着慢性炎症和加剧的氧化应激。巨噬细胞是脂肪组织中含量最丰富的免疫细胞，但在肥胖个体的脂肪组织中，促炎性的M1巨噬细胞数量显著超过抗炎性的M2巨噬细胞。这种失衡不仅导致TNF-α和IL-6等促炎细胞因子释放增加，IL-10和IL-4等抗炎细胞因子水平下降，还导致脂联素分泌失调，包括瘦素水平升高和脂联素水平降低。同时，脂肪组织扩张还与纤维化、血管生成受损和缺氧等促炎微环境相关。此外，脂肪组织扩张还对线粒体施加广泛的代谢压力，再加上局部缺氧，增强了活性氧的生成，从而引发氧化应激。
脂肪组织的慢性炎症和氧化应激状态是推动多种肥胖相关并发症进展的主要驱动因素，包括2型糖尿病、心血管疾病和MASLD。对于2型糖尿病，促炎细胞因子和脂肪因子的异常分泌可抑制胰岛素受体活性并损害胰岛素信号通路，而加剧的氧化应激进一步干扰葡萄糖转运蛋白的表达，这些因素促进了胰岛素抵抗的发展，甚至进展为2型糖尿病。对于心血管疾病，促炎细胞因子TNF-α显著上调低密度脂蛋白跨血管内皮细胞的胞吞转运，并促进其在血管壁内的滞留，从而促进动脉粥样硬化及相关疾病的发展。此外，具有心血管保护作用的脂肪因子脂联素的下调也是心血管疾病发病的一个因素。MASLD与肥胖的关系更为直接，其特征是脂肪组织在肝细胞中的异位沉积，导致肝脏结构和功能改变。肥胖不可避免地导致内脏脂肪细胞肥大，尤其是在肝脏中，而脂肪组织内的促炎微环境进一步加速了MASLD的进展。
纳米材料驱动的先进药物递送系统
口服和注射是目前肥胖治疗中最常见的两种给药方式，但两者都存在一些缺点。口服给药作为最高效的局部胃肠道递送方法，在调节膳食脂质的摄入和吸收方面发挥着重要作用。然而，当用于全身递送时，口服给药会因首过效应而降低药物吸收效率，并因显著的脱靶效应而导致不良反应。此外，口服递送不适用于代谢不稳定的药物，如肽和蛋白质。注射给药适用于局部和全身递送，但注射技术的复杂性和潜在的感染风险限制了其在肥胖患者中的广泛应用。为了克服这些局限性，大量研究致力于利用纳米材料增强药物的靶向能力和促进透皮递送，为肥胖治疗提供了有前景的替代方案。
纳米材料靶向递送系统
肥胖的病理核心在于脂肪组织的扩张和功能障碍，因此脂肪组织是治疗肥胖及其并发症的关键靶点。将抗肥胖药物特异性递送至脂肪组织可以显著提高治疗效果，降低全身给药剂量，并最大限度地减少脱靶副作用。这对于改善药物的治疗窗口和临床安全性至关重要。
肥胖个体的脂肪组织独特的生理特征为具有特定性质的纳米材料的选择性靶向提供了基础，包括：
1. 改变的血管通透性 ：脂肪组织的快速扩张诱导缺氧，导致血管新生，并产生类似于肿瘤组织的增强渗透滞留效应。
2. 负电荷 ：肥胖个体脂肪组织的细胞外基质中含有更高水平的带负电荷的糖胺聚糖，赋予脂肪组织净负电荷。
3. 亲脂性 ：成熟的脂肪细胞含有由疏水性成分（如甘油三酯和脂肪酸）组成的大脂滴，为亲脂性物质创造了富集环境。
4. 特异性分子靶点高表达 ：某些蛋白质，如prohibitin和脂肪细胞质膜相关蛋白，在脂肪组织血管内皮细胞和脂肪细胞膜上过表达，为基于分子识别的主动靶向提供了可行的靶点。
基于脂肪组织的EPR效应，纳米颗粒可以被动靶向肥胖个体的脂肪组织并在较长时间内滞留。PEG修饰可增强纳米材料通过EPR效应的被动靶向能力。此外，带正电荷或亲脂性的纳米材料也可以选择性地在脂肪组织中积聚。例如，第三代阳离子聚酰胺-胺树枝状聚合物可以选择性地靶向内脏WAT，通过下调mTOR和NAD信号通路破坏溶酶体功能和抑制脂肪生成，从而对肥胖产生治疗效果。越来越多的带正电荷的纳米材料，包括壳聚糖和阳离子白蛋白，已被证明对WAT具有选择性靶向作用。类似地，亲脂性药物也在脂肪细胞中表现出被动靶向能力。
Prohibitin在调节细胞存活和生长中起重要作用，在WAT血管内皮细胞膜上高表达，并被脂肪归巢肽识别和结合。这一特性使得AHP修饰在抗肥胖纳米药物的主动靶向递送中得到广泛应用。例如，AHP被用于对由光敏剂PPIX和抗肥胖药物黄芩苷组成的纳米颗粒进行表面功能化，从而实现WAT的靶向光动力疗法和棕色化。作为最广泛使用的脂肪组织靶向配体之一，AHP将在本文中频繁出现。
适配体是对细胞和蛋白质等靶点具有高识别特异性的DNA或RNA寡核苷酸。Adipo-8是一种特异性靶向成熟脂肪细胞膜上APMAP的适配体，是脂肪组织主动靶向的重要配体。研究表明，Adipo-8适配体单独使用即可改善脂质沉积，从而促进小鼠体重减轻。由Adipo-8适配体开发的DNA纳米花可以选择性地将大蒜素递送至WAT细胞，有效诱导WAT棕色化。此外，Adipo-8还被用于表面修饰包裹去甲二氢辣椒素的脂质体纳米颗粒，显著增强了脂质体的主动靶向能力。
纳米材料透皮药物递送系统
透皮给药系统通过皮肤将药物或纳米颗粒输送到局部组织或体循环。它可以直接递送到皮下脂肪组织，这是脂质储存的关键部位，也是许多抗肥胖药物的主要靶点。同时，透皮给药是一种无创、无痛、用户友好的方法，在患者自我管理方面具有优势。与口服给药引起的胃肠道刺激和注射给药相关的针头恐惧症相比，透皮给药提供了更便捷的选择，且副作用相对较少。
传统的透皮给药系统，如乳膏、凝胶和贴剂，依靠皮肤两侧的浓度梯度驱动被动扩散，对药物的亲脂性要求很高。为了进一步提高渗透效率，脂质体、脂质纳米颗粒和甘油体等纳米技术已被纳入亲水性药物的透皮递送系统。以脱氧胆酸为例，它可以诱导脂肪细胞溶解和坏死，其注射剂Kybella®已于2015年获得FDA批准，成为首个局部脂肪分解剂。然而，DCA的强亲水性限制了其皮肤渗透性，而口服给药会破坏肠道微生物群，导致肠道炎症。为了克服这些挑战，研究人员开发了结合亲水性4臂聚乙二醇和疏水性二甲基硅氧烷的4-CPMD共轭聚合物，实现了DCA的包封及其透皮递送的增强。与没有显著减重效果的自由DCA相比，DCA@4-CPMD凝胶显著改善了皮肤渗透性，导致高脂饮食诱导的肥胖小鼠的体重和WAT重量均有所减少。
然而，被动扩散始终会遇到角质层屏障，这严重限制了大多数治疗剂的渗透效率。为了解决这个问题，研究人员开发了一系列物理和化学方法来增强药物在皮肤中的主动扩散。例如，离子导入法利用施加在皮肤表面的温和电流，促进带电药物分子的渗透。例如，将胰岛素包裹在不同表面电荷的纳米载体中，并利用离子导入法提高递送效率，结果表明，小而带正电荷的纳米颗粒由于与皮肤屏障的有利静电相互作用而表现出加速的渗透动力学。然而，离子导入法的实用性仍然受到其对毛囊和汗腺等有限渗透途径的依赖的限制，这最终限制了其整体增强功效。因此，该技术尚未在透皮给药中得到广泛应用。
微针是目前应用最广泛的透皮给药物理增强系统。这是一种由微针阵列组成的微创透皮给药贴片，针长范围为100至1500微米。这些微针设计用于穿透角质层和表皮而不触及真皮，从而实现无痛透皮给药。根据其作用方式，微针可分为五种类型：实心、涂层、空心、溶解和溶胀微针。特别是可溶性微针，由各种生物相容性和可生物降解材料制成，例如透明质酸、羧甲基纤维素和聚乙烯醇，在刺入皮肤后迅速溶解，释放封装的药物。这些特性使可溶性微针成为日常管理肥胖的理想选择。作为一种新兴的透皮给药技术，微针近年来在肥胖治疗中获得了广泛应用。
然而，透皮给药系统的疗效常常受到个体差异和环境因素的影响，这限制了其在肥胖治疗中的普遍适用性。与成人相比，婴儿的皮肤屏障发育不完全，而老年人皮肤水分减少，脂质组成发生变化，导致不同年龄组药物渗透性存在差异。此外，在严重肥胖患者中，皮下脂肪组织显著增厚进一步影响药物的吸收、分布和其他药代动力学特性。同一人不同身体区域的皮肤厚度、水合作用和毛囊密度的变化可能影响药物渗透效率和适当的微针长度。因此，考虑到这些因素，针对不同年龄、肥胖程度和身体区域开发个性化的透皮给药系统，有望成为推进肥胖透皮治疗的关键途径。
总的来说，靶向药物递送系统作为一种工具，可以有效降低药物的全身毒副作用。纳米材料凭借其尺寸优势和易于修饰的表面，为实现精准靶向递送提供了广阔的可能性。然而，各种靶向递送技术仍处于研究初期，尚未有成熟的解决方案进入临床转化。透皮给药作为继口服和注射之后的第三大肥胖治疗途径，代表了一种针对皮下脂肪组织的局部给药策略。最近的研究支持其在最大限度地减少全身药物毒性方面的潜力。微针已成为研究热点，有效克服了传统贴剂渗透效率低、角质层屏障等局限性。然而，微针仍面临制造工艺复杂、成本高、基础研究不足等挑战，距离实现商业化还有一定距离。
用于精准肥胖治疗的纳米材料分类
有各种各样的纳米材料可以应用于肥胖治疗。根据其组成，可简单分为无机纳米材料和有机纳米材料。无机纳米材料可进一步细分为金属基和非金属基类型。这些纳米材料表现出优异的光热效应、催化性能和强大的吸附能力，使其在抗肥胖药物递送中具有广泛应用。此外，一些无机纳米材料可以与光疗协同作用，显著提高肥胖的治疗效果。有机纳米材料，包括合成聚合物基、蛋白质基、脂质基和多糖基纳米材料，具有优异的生物相容性和体内可降解性。这些材料可以高效地将药物递送至靶点并实现控制释放，同时确保高载药量和包封效率。通过将上述靶向和透皮给药系统与这些纳米材料结合，可以实现对内脏和皮下脂肪组织的更有效靶向。
金属基纳米材料
近年来，随着光动力疗法、光热疗法、电磁感应加热和声动力疗法等新型治疗方法逐渐纳入肥胖治疗，金属纳米颗粒的应用越来越广泛。例如，在光热疗法中，将特定波长的近红外光应用于目标区域，激活脂肪组织内的光敏剂，诱导产生大量热量，促进白色脂肪细胞的消融和转化。例如，金、银、钯、铂、铜等金属及其化合物已被探索作为光敏剂应用于光热疗法的抗肥胖治疗。Chen的团队选择具有高光热转换效率和优异生物相容性的CuS纳米颗粒作为光热疗法的光敏剂，并与HA和Pluronic F127交联形成CuS水凝胶。当将该水凝胶直接注射到高脂饮食诱导的肥胖小鼠的腹股沟区域并接受温和的光热疗法时，能有效抑制肥胖进一步发展，并表现出全身减重效果，包括内脏和皮下脂肪组织的大幅减少。
此外，一系列金属纳米材料可以表现出类酶特性，模拟过氧化物酶、超氧化物歧化酶和过氧化氢酶等酶的催化活性。单原子金属纳米颗粒，如金、铂、银、钯，以及金属氧化物纳米颗粒，如二氧化铈和二氧化锰，都表现出类似的催化活性。由于其卓越的清除活性氧的能力，这些纳米材料在肥胖及其并发症的治疗中得到了广泛应用。在最近的研究中，Ding等人制备了原子级精确的Au22 (SG)18 纳米簇酶，其金纳米簇同时具有过氧化氢酶和超氧化物歧化酶活性，能够将细胞毒性的·O2 − 转化为无害的O2 ，从而有效清除脂肪组织中的活性氧。三肽谷胱甘肽可确保生物相容性和抗氧化特性，增强活性氧清除能力。该研究表明，Au22 (SG)18 纳米簇酶显著减轻了脂肪组织的氧化应激。在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，纳米簇酶治疗导致平均体重减少13%，腹股沟白色脂肪组织重量减少47%，并改善了葡萄糖耐量和脂质代谢失调。
非金属基纳米材料
非金属纳米材料可分为硅基和碳基两类。硅基纳米材料，如二氧化硅纳米颗粒和蒙脱石纳米颗粒，具有独特的多孔结构，可以在胃肠道消化过程中吸附脂肪酶和脂质。此外，可调的孔径和颗粒形状使其非常适合作为抗肥胖药物的纳米载体。Li的团队开发了“嵌入式”结构的双介孔二氧化硅纳米球，由大介孔和小介孔组成。随后，他们将GLP-1R激动剂利拉鲁肽载入胺化EDMSN的小介孔中，并将调节葡萄糖脂质代谢和胰岛素抵抗的质粒pFGF-21载入大介孔。这种方法实现了抗肥胖基因和药物的同时递送。在最近发表的一项研究中，Arooma Jannat等人成功地将新型可生物降解的周期性介孔有机二氧化硅纳米颗粒应用于抗肥胖药物苯扎贝特的线粒体控制释放。BPMO纳米颗粒将敏感的化学键如二硫键和四硫键结合到介孔二氧化硅纳米颗粒中，使得纳米颗粒能够在还原性线粒体环境中降解并释放封装的药物。在BPMO的介导下，苯扎贝特显著增强了脂肪细胞的线粒体代谢，降低了细胞内活性氧水平，并促进了脂质消耗。
碳基纳米材料，包括石墨烯、碳纳米管和碳纳米纤维等，具有调节脂肪细胞脂质代谢和实现减重效果的能力。例如，氮掺杂羧酸盐功能化多壁碳纳米管已被证明可显著减小白色脂肪组织的尺寸和重量。在小鼠肌肉中注射N-MWCNTs导致与脂肪生成相关的基因转录水平下降，而与脂肪分解相关的基因转录水平增加，从而显示出有前景的减重效果。类似地，Sergio de Frutos等人用纯化和去热原处理碳纳米纤维，得到一种新型类石墨烯材料GMC，并发现这种材料可以促进脂肪细胞的脂肪分解，并通过增加激素敏感脂肪酶等多种脂肪分解蛋白的表达来减少脂质积累。
合成聚合物基纳米材料
合成聚合物是药物递送的主要纳米载体之一，可增强药物稳定性、溶解性、靶向能力和生物相容性。目前，聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇、聚乙烯亚胺和树枝状聚合物聚酰胺-胺等已应用于肥胖及其并发症的治疗。聚乳酸-羟基乙酸共聚物是最广泛使用的纳米载体，因其优异的生物相容性和可生物降解性，可在体内水解为无毒的乳酸和羟基乙酸，被FDA批准为药用辅料。为了进一步增强聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米颗粒的主动靶向能力，Juhyeong Hong等人用寡肽AHP对其进行了修饰，并将亚铁血红素或钴原卟啉IX载入纳米颗粒。将亚铁血红素或钴原卟啉IX靶向递送至脂肪组织可持续激活血红素氧合酶-1，促进白色脂肪细胞的消耗和转化，同时改变脂肪组织中的巨噬细胞表型，实现抗炎作用。因此，这些纳米颗粒在小鼠肥胖相关并发症模型中显示出显著的治疗效果。
蛋白质基纳米材料
蛋白质基纳米材料表现出优异的 生 物 相 容 性
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