一种31价肺炎球菌结合疫苗（VAX-31）在50岁及以上的美国健康成人中的安全性、耐受性和免疫原性：一项1/2期、双盲、活性对照、平行组、剂量探索的随机临床试验

评估VAX-31疫苗在50岁以上健康成人的安全性和免疫原性，结果显示中高剂量组在20种共有血清型中达到非劣效性标准，同时在11种新增血清型中表现优越，且安全性可与PCV20相当。

詹姆斯·瓦西尔（James Wassil）| 杰夫·费尔曼（Jeff Fairman）| 卡洛斯·A·菲耶罗（Carlos A Fierro）| 詹姆斯·克拉克（James Clark）| 肖恩·贝内特（Sean Bennett）| 德里克·约翰逊（Derek Johnson）| 江秦（Qin Jiang）| 蒂-绍·米戈内（Thi-Sau Migone）| 亚历山德拉·帕申科（Alexandra Paschenko）| 雅库布·K·西蒙（Jakub K Simon）| 史蒂夫·拉莫拉（Steve Lamola）| 玛吉·西斯蒂（Maggie Sisti）

美国加利福尼亚州圣卡洛斯（San Carlos, CA）的Vaxcyte公司

摘要

背景

肺炎球菌结合疫苗（PCVs）显著减少了由疫苗型引起的肺炎球菌疾病，但由于血清型的持续多样性和替换，成人肺炎球菌疾病的负担仍然存在。本研究旨在评估VAX-31的安全性、耐受性和免疫原性。VAX-31是一种31价PCV候选疫苗，旨在提供广泛的血清型覆盖和更高的免疫原性。

方法

这项1/2期、双盲、活性对照、平行组的剂量发现随机临床试验在美国25个临床站点招募了50岁或以上的健康、未接种过肺炎球菌疫苗的成人。参与者通过基于网络的随机化和试验管理系统以1:1:1:1的比例被随机分配接受低剂量、中等剂量或高剂量的VAX-31，或20价PCV（PCV20）。VAX-31的剂量根据多糖含量定义：所有血清型（1、5和22F除外）为1.1 μg（低剂量）、2.2 μg（中等剂量）或3.3 μg（高剂量），而1、5和22F的剂量分别为1.65 μg（低剂量）、3.3 μg（中等剂量）和4.4 μg（高剂量）。研究人员、参与者和试验人员对治疗分配情况不知情。参与者被随访6个月，在基线和1个月时采集血液样本。主要安全结果在安全人群（所有有安全数据的接种者）中进行了评估，包括接种后7天内的局部和全身不良事件、1个月内的非预期不良事件、严重不良事件、需要医疗干预的不良事件以及新发慢性疾病。安全性在整体上和指定的年龄组中进行了评估。次要免疫原性结果在免疫原性可评估人群（没有重大方案偏离影响免疫原性且具有可评估血清样本）中进行了评估，包括血清型特异性的调理吞噬活性（OPA）几何平均滴度（GMTs）和1个月时的IgG几何平均浓度。尽管没有进行正式的假设检验，但使用先前的PCV许可标准比较了VAX-31与PCV20的OPA GMT比值的95%置信区间下限：与PCV20共有的血清型至少非劣效0.5，对于新血清型至少优效2.0。该研究在ClinicalTrials.gov（NCT06151288）上注册。

发现

2023年11月8日至2024年1月10日期间，共有1015名参与者被招募并随机分配；255名参与者接受了低剂量VAX-31，254名接受了中等剂量VAX-31，253名接受了高剂量VAX-31，253名接受了PCV20。在1015名参与者中，平均年龄为59.8岁（标准差6.7岁），609名（60%）为女性，406名（40%）为男性。在接种低剂量VAX-31的253名参与者中，有192名（76% [95% CI 70–81]）报告了不良事件；在接种中等剂量VAX-31的254名参与者中，有197名（78% [72–83]）；在接种高剂量VAX-31的253名参与者中，有210名（83% [78–87]；在接种PCV20的252名参与者中，有180名（71% [65–77]）。大多数事件为轻度或中度。在接种低剂量VAX-31的255名参与者中，有2名（1% [0–5]）发生了严重不良事件；在接种中等剂量VAX-31的254名参与者中，有3名（1% [0–3]）；在接种高剂量VAX-31的253名参与者中，有5名（2% [1–5]；在接种PCV20的253名参与者中，有3名（1% [0–3]）。没有不良事件被认为与研究疫苗相关，也没有死亡病例发生。VAX-31的中等剂量和高剂量组在所有与PCV20共有的20个血清型上达到了或超过了先前的OPA非劣效标准，而低剂量组在18个血清型上达到了该标准。VAX-31在所有剂量上都满足了先前的OPA优效标准。

解读

在所有剂量下，VAX-31耐受性良好，安全性特征与PCV20相似，并在所有31个血清型中引发了强烈的OPA反应。这些数据进一步验证了VAX-31提供广泛覆盖和高免疫原性的潜力，以抵御当前流行的血清型。如果在3期研究中得到证实，将对公共卫生和疫苗接种政策产生重要影响。

资金

由Vaxcyte公司提供。

引言

肺炎球菌疾病是由肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）引起的，这是一种有荚膜的革兰氏阳性细菌。¹肺炎球菌疾病可分为非侵袭性（社区获得性肺炎 [CAP]、鼻窦炎和急性中耳炎）和侵袭性（菌血症性肺炎、菌血症和脑膜炎）。²成人中非侵袭性肺炎球菌疾病的负担主要由CAP引起，²这是全球传染病导致死亡的主要原因。^{3, 4}侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）也是一个关键的全球健康问题，总体死亡率为20.8%。⁵在美国，肺炎球菌菌血症的总体死亡率为约20%，肺炎球菌脑膜炎的死亡率为约8–22%。⁶

美国有五种批准的疫苗用于预防肺炎球菌疾病：一种肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23）和四种肺炎球菌结合疫苗（PCVs）：13价PCV（PCV13）、15价PCV（PCV15）、20价PCV（PCV20）和21价PCV（PCV21）。⁷每种疫苗提供的肺炎球菌荚膜抗原的数量和类型不同（见附录p 7），以及诱导的免疫原性的强度和持续时间也不同。

已知有超过100种不同的肺炎球菌血清型，每种血清型的毒力、流行率和耐药性程度各不相同。尽管广泛使用肺炎球菌疫苗显著减少了由S pneumoniae血清型引起的肺炎球菌疾病的发生，但许多国家仍记录到由非PCV血清型引起的CAP和IPD的出现。在美国50岁或以上的成人中，大约47%的IPD是由PCV15中的血清型引起的，大约61%是由PCV20中的血清型引起的，大约81%是由PCV21中的血清型引起的（根据美国疾病控制与预防中心的数据⁸）。尽管PCV21的覆盖范围最广，但它不包含PCV13中的许多历史上的流行血清型，如血清型4和19F。⁹在过去十年中，抗生素耐药性和血清型4 IPD的发病率有所增加，特别是在某些亚群体中，如无家可归者或阿拉斯加原住民。^{9, 10, 11}此外，已许可的高价PCV产生的免疫反应较低。^{12, 13}免疫原性的降低可能导致对特定血清型S pneumoniae定植和传播的保护作用减弱，2025年的分层贝叶斯分析显示，较低的IgG浓度和高价PCV对多种血清型的有效性估计较低。¹⁴

研究背景

本研究之前的证据

我们在PubMed上搜索了1994年1月1日至2025年9月15日期间发表的关于肺炎球菌疫苗临床试验的文章，没有语言限制，使用了以下关键词：“pneumococcal”、“vaccine”、“safety”、“immunogenicity”、“clinical trial”、“randomized”和“burden”。确定的试验主要是随机对照试验（偏倚风险较低），评估了不同价值的肺炎球菌结合疫苗（PCVs）的安全性和免疫原性，以及描述肺炎球菌疾病负担的研究。这些研究表明，PCVs对于每种制剂中包含的血清型来说都是安全且具有免疫原性的，尽管结果因疫苗的价值、人群特征和研究设计而异。开发高价PCV的一个公认挑战是随着血清型数量的增加，免疫反应可能会减弱，这引发了关于非常高价制剂是否能够保持强大免疫原性的不确定性。总体而言，已发表的文献强调了继续需要一种结合广泛血清型覆盖和强大免疫反应的PCV。

本研究的附加价值

这是首次对VAX-31的安全性、耐受性和免疫原性进行表征的研究。VAX-31是一种针对美国50岁及以上成人中约95%侵袭性肺炎球菌疾病的血清型的肺炎球菌疫苗，有可能比当前的标准护理成人PCV提供额外14–34%的覆盖范围。VAX-31提供了任何已批准或处于临床开发阶段的肺炎球菌结合疫苗中最广泛的覆盖范围，在这项1/2期试验中，它显示出与PCV20相似的安全性特征，并且在大多数共享血清型的中等和高剂量下表现出更高的调理吞噬活性反应。这项研究进一步临床验证了之前在VAX-24（一种24价PCV候选疫苗）开发中描述的新型无细胞蛋白合成平台，该平台涉及将多个非天然氨基酸特异性插入eCRM（一种经过修改的交叉反应性材料197的专有版本）。

所有可用证据的意义

本研究的结果表明，高血清价值的肺炎球菌疫苗可以在显著扩展血清型覆盖范围的同时保持可接受的安全性和强大的免疫原性。这些发现解决了随着价值增加免疫反应可能会减弱的担忧，并与VAX-24的先前结果一起提供了证据，证明高价PCV可以在广泛的血清型范围内维持强大的功能性免疫反应。需要进一步的研究来表征在不同人群中的高价PCV，并调查其他临床感兴趣的血清型。

VAX-31是一种31价PCV（Vaxcyte公司开发），专门针对最普遍的致病肺炎球菌血清型，同时保持对历史上流行的血清型的低发病率。VAX-31使用了一种新型无细胞蛋白合成平台，将多个非天然氨基酸特异性插入eCRM（一种经过修改的交叉反应性材料197的专有版本CRM197）。这些非天然氨基酸作为多糖结合位点，并经过有意插入，以便在结合后暴露T细胞表位，从而最大化T细胞依赖的免疫反应。VAX-31针对的是在美国50岁及以上成人中占所有IPD约95%的血清型，⁸因为它包含了PCV20中没有的11个额外血清型和PCV21中没有的12个血清型。本研究旨在评估50岁及以上的健康成人中单次注射VAX-31（三种剂量）与PCV20的安全性、耐受性和免疫原性。

研究设计

这项1/2期、双盲、活性对照、平行组的剂量发现随机临床试验在美国25个研究诊所进行。这些站点通过标准可行性评估获得资格，基于它们进行符合ICH良好临床实践的疫苗临床试验的能力和满足适用的监管要求。试验按计划进行。研究采用了两阶段招募设计（见附录p 8），首先进行了一阶段的安全性监测队列。

结果

2023年11月8日至2024年1月10日期间，共有1165名参与者接受了资格筛查。1015名参与者被随机分配：255名接受了低剂量VAX-31，254名接受了中等剂量VAX-31，253名接受了高剂量VAX-31，253名接受了PCV20（见图1），所有参与者都被纳入安全人群。共有983名参与者被纳入免疫原性可评估人群（IEP）。安全人群和IEP的基线特征相似，总体上是平衡的。

讨论

在这项1/2期随机试验中，VAX-31耐受性良好，安全性特征与PCV20相似。对于次要结果，中等剂量和高剂量VAX-31在所有31个血清型上达到了或超过了先前的OPA监管标准——对于共有血清型非劣效，对于新增血清型优效，而低剂量VAX-31在29个血清型上达到了这一标准。重要的是，这些发现进一步验证了新型无细胞蛋白合成平台（eCRM）的有效性，该平台允许

利益声明

JW、JF、DJ、QJ、T-SM、AP、SL和MS是Vaxcyte公司的员工，并持有Vaxcyte的股票和股票期权。JKS曾是Vaxcyte公司的员工，持有Vaxcyte的股票，并在离职后从该公司获得了咨询费用。SB曾作为付费医疗监测员和顾问为Vaxcyte公司服务，并因此获得了旅行报销。CAF受雇于Johnson County Clin-Trials公司。JC受雇于Alcanza Clinical Research公司。

致谢

本研究由Vaxcyte公司资助。数据分析由美国马萨诸塞州剑桥市的Cytel公司的Manish Deole和Bastian Mengelle提供。编辑协助由美国宾夕法尼亚州West Chester市的Synchrony Medical Communications公司的Mary Beth Moncrief和Rachel Haake在作者的指导下完成。这项协助的费用由Vaxcyte公司提供。