恶性肿瘤仍然是一个持续的全球健康负担，其特征是高发病率、频繁复发和显著的死亡率[1,2]。肿瘤生物学的复杂性，特别是不受控制的细胞增殖能力、转移扩散和治疗耐药性的出现，继续限制了整体治疗效果。尽管传统的临床干预措施（如外科切除、化疗、放疗（RT）、光动力疗法（PDT）以及最近的免疫疗法）在早期疾病中可以取得良好的结果，但其治疗效果往往会随时间下降。这种下降主要归因于肿瘤的适应性和耐药机制的获得，这可能导致治疗失败、疾病持续进展和最终复发[3]。
肿瘤缺氧是有效癌症治疗的主要障碍，也是实体恶性肿瘤的一个定义性病理特征。它重塑了细胞代谢，激活了耐药途径，并促进了免疫抑制性微环境的形成，从而限制了免疫介导的肿瘤清除[4]。与正常组织相比，恶性肿瘤不仅表现出不受控制的细胞增殖，还拥有高度复杂和异常的肿瘤微环境（TME），其中包括紊乱的血管系统、免疫细胞浸润、活化的成纤维细胞和功能失调的淋巴网络[5]。加速的肿瘤细胞增殖通常超过了血管生成建立足够血管的能力，导致结构紊乱、高渗透性和功能低效的血管，从而影响有效的氧气运输并促进持续的肿瘤缺氧[6]。
然而，由此产生的血管通常在结构上异常且在功能上受损，无法有效缓解缺氧。在缺氧压力下，肿瘤细胞会发生代谢重编程，最显著的是从线粒体氧化磷酸化转变为有氧糖酵解。这种代谢转变通常被称为瓦尔堡效应，其特征是葡萄糖摄取增加、乳酸生成升高以及缺氧诱导信号通路的激活[7]。这些适应性不仅支持细胞在缺氧条件下的存活和增殖，还通过增强转移潜力、促进免疫逃逸和赋予对多种治疗干预的耐药性来促进恶性进展，所有这些因素共同导致了不利的临床结果[8]。如图S1（支持信息）所示，结构上的血管异常、扩散受限的氧气运输和缺氧诱导因子-1（HIF-1）驱动的代谢重编程共同作用，形成了长期缺氧的肿瘤微环境，进而促进了治疗耐药性、侵袭性生长、转移扩散和免疫逃逸[9]。
肿瘤缺氧显著降低了依赖氧气的传统疗法（如放疗和某些化疗药物）的效果[10]。传统的氧气输送和缺氧调节策略受到血管可及性差、肿瘤异质性明显以及潜在的全身毒性限制，这些因素共同限制了它们的临床转化。相比之下，功能性纳米治疗剂可以在纳米尺度上导航肿瘤微环境，并优先在缺氧区域积累，从而实现局部和可控的氧气补充或缺氧适应性治疗反应。此外，这些纳米级平台提供了可调的物理化学性质，使得可以整合多种治疗模式（例如药物、光敏剂或催化剂），同时减轻生物学屏障，从而实现更均匀的肿瘤内分布和持续的治疗效果[11,12]。重要的是，通过响应局部微环境信号或外部施加的刺激，功能性纳米治疗剂可以动态调节载药释放，实现协调的缺氧调节、靶向肿瘤杀伤和影像引导的干预[13]。总体而言，这些特性使纳米技术不仅成为传统缺氧靶向策略的补充，而且是一个多功能、可控的平台，为后续章节讨论的机制性纳米治疗策略提供了概念基础。
本文全面概述了基于功能性纳米治疗剂的最新进展，这些策略通过重塑缺氧的肿瘤微环境来增强治疗效果（图1）。当前的方法系统地分为四类。首先，我们讨论了促进肿瘤内氧合的策略，包括使用携带氧气的纳米载体、原位产氧系统和旨在减少氧气消耗的纳米治疗剂。其次，独立于氧气的方法利用功能性纳米治疗剂生成细胞毒性自由基或输送治疗气体，这些药物旨在在缺氧的肿瘤微环境中选择性发挥作用。第三，干预措施旨在调节与缺氧相关的信号通路，包括抑制碳酸酐酶IX（CAIX）和HIF-1α，以及促进血管正常化的策略以改善灌注。第四，组合方案将功能性纳米治疗剂与已建立的治疗模式结合，以协同克服缺氧诱导的耐药性。总体而言，这些新兴策略强调了功能性纳米治疗剂在实现精确、缺氧适应性癌症治疗和推进转化纳米医学方面的潜力。
