Moa Strandberg | Anna Cockin | Angelica Lindén Hirschberg
瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院妇女与儿童健康系
摘要
研究目的
主要目的是评估阴道脱氢表雄酮（DHEA）和雌二醇（E2）对绝经后妇女阴道萎缩（VVA）症状——性交疼痛（dyspareunia）的治疗效果。
研究设计
在这项开放标签、随机对照试验中，172名平均年龄为62.4±5.7岁的自然绝经妇女因VVA导致中度或重度性交疼痛，每天接受DHEA（6.5毫克阴道栓剂）或E2（10微克阴道片剂）治疗，最初持续4周，随后改为每周两次，最长至12周。在治疗开始时、第4周和第12周对VVA的症状和体征进行评估。
主要结局指标
主要结局指标是各治疗组中性交疼痛评分改善1分或以上（评分范围：无、轻度、中度、重度）的患者比例。次要结局指标包括VVA的其他症状和客观体征。
结果
到第12周时，两组妇女的性交疼痛均有改善（DHEA组92%，E2组82%），两组之间存在显著差异（比值比OR=2.87，95%置信区间1.00–8.25；p=0.051）。基线时性交疼痛严重的患者中，DHEA组的改善几率高于E2组（OR=3.4，95%置信区间1.07–10.5）。E2组在阴道pH值、成熟指数以及萎缩临床体征总分方面的改善程度优于DHEA组。
结论
阴道DHEA在缓解性交疼痛方面优于E2，尤其在改善绝经后妇女的严重性交疼痛方面效果更佳。另一方面，阴道E2在改善VVA的临床主观和客观体征方面表现更好。
引言
绝经过渡期伴随着雌二醇水平的逐渐下降，最终会导致雌激素缺乏和阴道萎缩（VVA）。约50%的绝经后妇女会出现VVA症状，包括阴道干燥、灼热感、瘙痒和性交疼痛，其中阴道干燥和性交疼痛被认为是最困扰的症状[1][2]。研究表明，性交疼痛和其他VVA症状会显著影响受影响妇女的性功能和生活质量[3][4]。与绝经相关的血管运动症状不同，VVA症状通常不会随时间消失，反而可能加重。
目前最常用的VVA症状治疗方法是低剂量阴道雌激素[5]。市场上有多种含有雌二醇、雌三醇或结合马雌激素的制剂，其中雌二醇阴道片剂最为常见。所有阴道雌激素制剂均能有效缓解VVA的各种症状，包括性交疼痛[6][7][8]。其作用机制是通过雌激素受体促进阴道上皮成熟，从而形成以乳酸菌为主的阴道微生态，增加上皮下毛细血管生长和阴道分泌物[9]。
在绝经后妇女中，肾上腺雄激素前体脱氢表雄酮（DHEA）被认为是组织特异性性激素生成的主要来源，因为它在细胞内可转化为睾酮和雌二醇[10][11]。除了雌激素受体外，雄激素受体也存在于阴道生殖道，尤其是外阴部位[12][13][14]，但这些受体的作用机制尚不明确[11][15]。随着年龄增长，循环中的DHEA水平下降，而低水平的DHEA可能与VVA和性交疼痛有关，这可能是由于局部性激素生成所需的底物不足[16]。因此，雌激素和雄激素都对阴道健康至关重要，但睾酮的具体作用机制尚未明确。
许多国家已批准将DHEA阴道给药用于治疗绝经后妇女的VVA。研究表明，DHEA能有效改善性交疼痛和其他VVA症状[17][18][19][20]。除了像雌二醇一样刺激阴道上皮外，动物实验还表明DHEA能影响阴道壁的深层结构（如固有层和肌肉层[21]）。这种额外作用是否具有临床意义仍有待研究。据我们所知，目前尚无直接比较DHEA和雌二醇的文献。
这项为期12周的开放标签、随机对照试验（RCT）的主要目的是比较DHEA（6.5毫克/阴道栓剂）和E2（10微克/阴道片剂）在治疗绝经后妇女中度至重度性交疼痛（VVA症状）方面的效果，采用相同的治疗方案。我们假设这两种干预措施的效果相当，因为它们具有某些相似的药理特性。
研究设计
研究设计
本研究是在瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡大学医院进行的一项IV期、非劣效性、单中心、开放标签的临床RCT。研究遵循“良好临床实践”和“世界医学协会赫尔辛基宣言——涉及人类受试者的医学研究伦理原则”。所有参与者均签署了书面知情同意书。招募时间为2020年12月18日至2023年12月18日，数据收集于2024年2月7日完成。
基线特征
在227名符合资格条件的妇女中，172人被随机分配接受DHEA（6.5毫克阴道栓剂，n=90）或E2（10微克阴道片剂，n=82）（图1）。其中5名参与者（DHEA组3人，E2组2人）中途退出了研究，因此在第12周时共有167名患者参与评估：DHEA组87人，E2组80人。
表1总结了研究参与者的基线人口统计学和临床特征。
性交疼痛和其他VVA症状
基线时，29%的参与者报告了相关症状。
讨论
在这项首次直接比较DHEA和E2的研究中，两种治疗方法均显著改善了性交疼痛。无论基线症状严重程度如何，DHEA在疗效上均表现出更优的趋势，尽管差异未达到统计学显著性。然而，在缓解绝经后妇女的严重性交疼痛方面，DHEA的效果明显优于E2。另一方面，E2在改善VVA的临床体征方面表现更佳。
结论
本研究首次直接比较了DHEA和E2在治疗绝经后妇女性交疼痛和VVA客观体征方面的疗效和安全性。我们的结果支持这两种治疗方法的短期有效性和安全性；不过两者之间存在一些差异：DHEA在缓解严重性交疼痛方面更有效，而E2在改善VVA的临床和客观体征方面效果更佳。
作者贡献
Moa Strandberg负责数据收集、数据分析以及手稿的起草和修订。
Anna Cockin协调了整个研究过程。
Angelica Lindén Hirschberg制定了研究方案，共同修订了手稿，并对整个试验负总责。
所有作者均审阅并批准了最终版本，其他人员未对该论文做出实质性贡献。
伦理批准
本研究遵循“良好临床实践”和“世界医学协会赫尔辛基宣言——涉及人类受试者的医学研究伦理原则”。所有参与者均签署了书面知情同意书。研究方案获得了斯德哥尔摩地区伦理审查委员会（2020-03859）和瑞典药品管理局（5.1-2020-59546）的批准。
资金来源和同行评审
本研究部分由Avia Pharma AB提供无限制资助。此外，还得到了瑞典研究委员会（2021-01348和2024-02970）以及斯德哥尔摩县议会（ALH 2021–0855和2024-0781）的支持。本研究由研究者发起，Avia Pharma AB提供了财务支持，但未参与数据分析和数据解读或手稿撰写。
数据共享与合作
本文未涉及关联的研究数据集。如需数据，可另行申请。
利益冲突声明
Angelica Lindén Hirschberg声明接受了Avia Pharma AB的财务支持。
其他作者声明没有利益冲突。
致谢
作者感谢Mattias Wik在研究方案方面提供的宝贵建议，以及Elisabeth Berg在统计分析方面的支持。
