综述：针对PERK信号通路：其在心肌保护中的机制与作用

心肌损伤相关疾病中，PERK信号通路通过调控内质网应激（ERS）和线粒体相关内质网膜（MAMs）维持心肌细胞稳态，其双向调节特性（适度激活促保护，持续激活促凋亡）为心肌损伤治疗提供新靶点。

黄玉阳|邓金兰|高一佳|王丹阳|林琳|杨占凯|郑振振|李杰

中国山东中医药大学中医中药创新研究所，济南

摘要

心肌损伤相关疾病是心血管医学领域的一个关键问题，这些疾病不仅具有显著的临床危害和复杂的病理机制，还对患者的长期预后产生严重影响。在内质网应激（ERS）介导的病理生理过程中，PERK作为未折叠蛋白反应（UPR）的核心信号通路，在心肌损伤的发生和发展中起着广泛的作用。此外，PERK在线粒体相关内质网膜（MAMs）中高度富集，这是一种亚细胞结构平台，它通过整合ERS信号与线粒体功能调节，在心肌保护中发挥多维度作用。然而，以往的干预策略主要集中在抑制PERK活性以减轻ERS相关的细胞损伤。随着对PERK信号网络复杂性的深入探索，发现未解决的慢性ERS和持续的PERK激活会严重损害细胞存活。相反，适度的PERK刺激可能促进心脏适应性反应并发挥心脏保护作用，这表明对PERK的双向调节可能为心肌损伤相关疾病的治疗提供新的视角。本综述系统总结了PERK信号通路的最新研究进展，并总结了PERK激活剂和抑制剂在心肌保护中的应用，为心肌损伤相关疾病提供了新的潜在治疗策略。

引言

心血管疾病是全球主要的死亡原因和致残原因之一。2023年，全球约有6.26亿人患有心血管疾病，导致约1920万人死亡，占所有死亡人数的三分之一以上，稳居死亡原因首位[1],[2]。在各种心血管疾病中，心肌缺血-再灌注损伤、心肌炎、心肌病、心力衰竭和药物引起的心肌损伤对人类健康构成重大威胁。它们的共同病理核心包括心肌细胞损伤、细胞凋亡和心脏功能逐渐下降。作为高能量消耗器官，心肌的结构和功能稳态高度依赖于内质网（ER）和线粒体的协调调节。最近的研究表明，PERK信号通路在心肌损伤相关疾病中具有多种保护作用，特别是在调节内质网应激和MAMs方面[3],[4]。内质网是参与蛋白质合成和折叠、钙离子储存以及信号转导的关键细胞器。在缺血、炎症和应激等病理刺激下，错误折叠的蛋白质积累会引发内质网应激[5]。PERK信号通路作为内质网应激的三大经典通路之一，在调节细胞存活、细胞凋亡和细胞器稳态中起着关键作用[5]。线粒体是细胞能量代谢的核心部位，通过MAMs与内质网形成紧密的功能连接。MAMs作为介导跨膜钙离子运输、脂质合成与交换以及细胞凋亡信号的关键功能平台，其结构完整性和功能稳态与心肌细胞的生理和病理状态密切相关[6],[7]。

内质网应激（ERS）是细胞应对蛋白质折叠失衡或钙离子稳态紊乱的关键调节机制。核心信号通路——未折叠蛋白反应（UPR）涉及三个主要传感器：PERK、肌醇依赖性酶1（IRE1）和激活转录因子6（ATF6），它们都参与了各种心血管疾病的病理生理过程。当内质网中积累错误折叠的蛋白质时，PERK会被激活并磷酸化真核翻译起始因子2α（eIF2α），暂时抑制全局蛋白质合成，减少脂蛋白受体的错误折叠，并减轻内质网负担[8]。此外，PERK信号通路与其下游分支合作，通过抗氧化、代谢调节、自噬激活和抗凋亡等机制形成多维度的保护网络[9],[10],[11]。

MAMs的生物功能通过线粒体-内质网接触点（MERCs）来发挥[12]，这些蛋白质复合体执行多种功能，包括Ca²⁺信号传导、脂质代谢、氧化应激和细胞凋亡[13],[14]。PERK是MAMs的结构组成部分，在内质网-线粒体接触点处特别富集。PERK的缺失会导致MAMs结构松弛，削弱ER-线粒体连接，进而影响钙离子稳态和凋亡信号传递[3]。

总之，作为ERS的核心效应分子，PERK不仅有效响应并传递内质网应激信号，还通过多种途径参与调节MAMs的结构组装、稳定性维持和功能执行，在细胞器间通讯中发挥着不可或缺的调节作用。因此，全面阐明PERK介导的内质网应激和MAMs调节的分子机制，可能为心肌缺血-再灌注损伤（MI/RI）、心肌炎、心肌病、心力衰竭和药物引起的心肌损伤等疾病的保护研究提供新的理论基础和潜在干预靶点（表1）。

部分摘录

PERK蛋白的三维结构

PERK是一种驻留于内质网中的I型跨膜蛋白。其N端信号肽（图1A）将新生蛋白质引导至内质网，在那里被切割。成熟的PERK利用其腔侧结构域感知错误折叠的蛋白质，从而通过其胞质激酶结构域启动下游应激信号传导[15]。内质网腔侧结构域（图1B）作为内质网腔内错误折叠蛋白质积累的传感器。在内质网应激下，该结构域会发生构象变化

PERK在内质网应激中的作用

PERK是细胞应对内质网应激的核心调节因子，具有“适应-凋亡”的双重功能模式：在短期应激下，它通过抑制异常蛋白质合成和激活修复机制来促进细胞存活；如果应激持续或加剧，它会启动凋亡程序以清除受损细胞（图4）。

PERK在各种疾病中的心脏保护作用

PERK信号通路在心肌缺血-再灌注损伤、心肌炎、心肌病、心力衰竭和药物引起的心肌损伤等疾病中具有心脏保护作用。此外，PERK还参与胚胎干细胞向心肌细胞的分化，促进心脏发育。PERK参与这些生理和病理过程的机制将在下文详细阐述（图6）。

PERK作为心肌保护的目标

鉴于PERK信号通路在心肌保护中的关键作用，针对这一通路已成为治疗心肌损伤相关疾病的潜在策略。目前，多种药物和小分子化合物已显示出通过调节PERK信号通路来保护心肌的潜力。

结论

总之，作为内质网应激的关键分子，PERK的作用远不止于感知和传递应激信号。通过调节MAMs的结构和功能，PERK直接参与维持细胞内钙离子稳态、调节线粒体能量代谢以及传递细胞死亡信号，从而协调细胞的整体存活或死亡。值得注意的是，PERK在发育过程中表现出明显的双向调节特性

CRediT作者贡献声明

黄玉阳：撰写——原始草稿，数据整理。邓金兰：数据整理，撰写——审稿与编辑。高一佳：验证。王丹阳：撰写——审稿与编辑，数据整理。林琳：验证。杨占凯：验证。郑振振：概念构思。李杰：撰写——审稿与编辑，数据整理。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

本工作得到了国家自然科学基金（项目编号：82474441）、山东高校杰出青年创新团队（2023KJ189）、大连大学中山医院青年基金会（2025ONJJ08）以及济南市-学校融合发展战略项目（JNSX2024018）的支持。