在以5-甲基四氢叶酸为基础的孕妇饮食中补充维生素B12，可通过代谢-免疫轴机制缓解后代的食物过敏问题

本研究探讨母体维生素B12摄入在5-MTHF饮食背景下对子代食物过敏易感性的影响，揭示其通过一碳代谢-免疫轴的作用机制，发现母体缺乏VB12加剧子代过敏，补充则缓解，并验证了VB12与5-MTHF的协同效应。

熊子怡|陈燕|王志豪|周民志|陈洪兵|李欣

中国江西省南昌市南昌大学食品科学与资源国家重点实验室，邮编330047

摘要

母体维生素B₁₂（VB₁₂）的膳食摄入对后代食物过敏易感性的具体作用，特别是在现代饮食中利用生物活性叶酸5-甲基四氢叶酸（5-MTHF）的背景下，仍不清楚。本研究探讨了母体膳食VB₁₂摄入量如何通过一碳代谢-免疫轴影响后代的食物过敏易感性，特别是在5-MTHF摄入的情况下。使用BALB/c小鼠模型，母鼠在整个妊娠和哺乳期间被喂食含有不同VB₁₂水平的5-MTHF基饮食（缺乏、标准或补充）。在断奶后的后代中，母体VB₁₂缺乏会升高血清同型半胱氨酸水平，增强过敏原刺激下的2型免疫反应，并加剧肠道损伤和肥大细胞浸润。相反，母体VB₁₂补充可以降低后代的血清同型半胱氨酸水平，减轻2型炎症反应，并减少肠道肥大细胞浸润。使用RBL-2H3肥大细胞的体外研究表明，在特定浓度范围内，同型半胱氨酸会促进脱颗粒作用，而VB₁₂则抑制这一过程。这些发现为在以5-MTHF作为叶酸来源时，为孕妇和哺乳期妇女的食品中共同添加VB₁₂提供了机制证据。

引言

食物过敏是一种由特定食物蛋白引发的不良免疫反应，由于其患病率的上升，已成为一个重要的全球公共卫生挑战（De Martinis等人，2020年；Yu等人，2016年）。这种反应不仅影响患者的生活质量，也给医疗系统带来了巨大负担，凸显了有效预防策略的迫切需求。在这种情况下，“健康与疾病的发育起源”（DOHaD）假说提供了一个关键线索，提出暴露于产前和围产期环境因素（如营养不良）会对后代健康产生长期影响。这种早期编程会影响终生的疾病易感性，包括食物过敏的风险（Amarasekera等人，2013年）。在这一框架下，早期饮食暴露越来越被认为是影响过敏疾病风险的关键可调节因素，这些效应通常通过表观遗传机制介导（Abbring等人，2019年；Acevedo等人，2021年；den Elzen等人，2026年）。

在母体饮食中，叶酸和维生素B₁₂（VB₁₂）是两种关键的食品来源微量营养素，它们的协同作用对表观遗传调控具有重要意义（Jouanne等人，2021年；Stamm & Houghton，2013年）。叶酸天然存在于绿叶蔬菜和豆类等食物中，其中5-甲基四氢叶酸（5-MTHF）是主要的活性形式（Pietrzik等人，2010年）。与合成叶酸不同，5-MTHF具有生理活性，可以直接参与DNA/RNA甲基化等过程，无需先经过酶转化（Bailey & Ayling，2018年；Ferrazzi等人，2020年）。由于这种优越的生物利用度，5-MTHF在食品强化和膳食补充剂中的使用正在增加（Pannia等人，2021年）。然而，5-MTHF的功能与VB₁₂密切相关。VB₁₂主要存在于肉类、鸡蛋和乳制品等动物性食物中，是甲基合成酶不可或缺的辅因子（Harikrishnan等人，2025年；Loedin & Speijer，2021年）。这种相互作用建立了关键的生化协同作用：5-MTHF为VB₁₂依赖的同型半胱氨酸再甲基化为蛋氨酸提供甲基（Menezo等人，2022年）。这一核心反应对于维持甲基化能力和确保正常发育至关重要，特别是对于免疫系统的建立（Mikkelsen & Apostolopoulos，2019年）。即使5-MTHF摄入充足，VB₁₂不足也会破坏这种协同作用，导致下游代谢和功能紊乱（O'Leary & Samman，2010年）。

虽然已经探讨了母体叶酸或VB₁₂状态的独立效应，但关于它们作为相互作用膳食成分的联合作用仍存在显著的知识空白。具体来说，尚不清楚在现代饮食中利用5-MTHF作为叶酸形式的背景下，不同水平的母体VB₁₂摄入量如何影响这种协同作用，从而影响后代对食物过敏的易感性。将这些营养素作为功能性膳食组合进行研究仍然有限。

从食品成分相互作用的角度来看，本研究探讨了母体VB₁₂补充对于支持5-MTHF代谢功能和确保后代免疫系统对抗食物过敏的平衡编程的必要性。我们采用了BALB/c母鼠饮食干预模型，将膳食中的叶酸替换为5-MTHF-Ca。在整个妊娠和哺乳期间，调整VB₁₂含量，创建了缺乏（0 μg/kg饮食）、标准（25 μg/kg饮食，AIN-93G标准）和补充（50 μg/kg饮食）组。随后评估了断奶后后代对卵清蛋白（OVA）诱导的食物过敏模型的易感性。这种综合方法研究了在5-MTHF摄入背景下不同母体VB₁₂水平如何影响后代的过敏发展及其背后的代谢-免疫机制。这些发现旨在为制定有针对性的膳食策略提供科学依据，例如为孕妇和哺乳期妇女提供特殊食品或定制的营养指导，以优化免疫发育并可能降低下一代的食物过敏风险。

材料

本研究使用的小鼠饲料购自江苏省南京市江苏协通医药生物工程有限公司。硫酸铝钾（铝佐剂）和鸡卵卵清蛋白（OVA）来自Sigma-Aldrich（美国密苏里州圣路易斯）。用于检测小鼠MCPT-1和细胞因子（IL-4、IL-5和IL-13）的商业酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒来自Thermo Fisher Scientific Inc.（美国马萨诸塞州沃尔瑟姆）。RPMI-1640培养基和胎牛血清

母体VB₁₂摄入量决定了后代的一碳代谢特征

VB₁₂和5-MTHF是一碳代谢途径中的关键营养素，它们的代谢协同作用是将叶酸循环与蛋氨酸循环连接起来的关键环节（图1B）。对断奶后后代血清的靶向代谢组学分析显示，妊娠和哺乳期间母体膳食VB₁₂水平直接影响了其后代的一碳代谢状态（图1C和D）。来自VB₁₂缺乏母鼠的后代血清中检测不到VB₁₂

讨论

“健康与疾病的发育起源”（DOHaD）概念提供了一个框架，用于理解早期因素如何影响长期健康，包括食物过敏风险（Guzylack-Piriou & Ménard，2021年；Sbihi等人，2019年）。妊娠和哺乳期间的母体营养可以影响后代的免疫系统，从而影响终生的疾病易感性（MacGillivray & Kollmann，2014年；Macpherson等人，2017年）。本研究通过证明后代食物过敏风险受到功能影响，进一步扩展了这一理解

结论

总之，我们的发现将重点从单独的营养素补充转向了平衡膳食矩阵和食品产品的设计。本研究为食品科学和公共营养实践提供了参考：确保活性叶酸和VB₁₂的平衡摄入应指导为孕妇和哺乳期妇女开发功能性食品或膳食指南。未来的研究应在复杂的实际食品系统中评估这种协同作用，以评估其稳定性

作者贡献声明

陈燕：写作——审稿与编辑、软件使用、数据分析。王志豪：写作——审稿与编辑、软件使用、方法论、概念构建。周民志：写作——审稿与编辑、软件使用、数据分析、数据管理。熊子怡：写作——审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、实验设计、数据分析、概念构建。陈洪兵：写作——审稿与编辑、项目管理、资金获取。李欣：写作——

未引用参考文献

Zhang等人，2025年。

注释

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

资助

本研究得到了中国国家重点研发计划（2024YFF1105905）、广东省重点领域研发专项（编号2022B0202030002）、中国食品科学技术研究院食品科学技术基金——雅培食品营养与安全专项研究基金（CAJJ-1）以及江西省自然科学基金（20232ACB205022）的支持。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

我们感谢中国国家重点研发计划（2024YFF1105905）、广东省重点领域研发专项（编号2022B0202030002）、中国食品科学技术研究院食品科学技术基金——雅培食品营养与安全专项研究基金（CAJJ-1）以及江西省自然科学基金（20232ACB205022）的财政支持。我们还要感谢MedPeer（www.medpeer.cn