迷走神经刺激（Vagus Nerve Stimulation, VNS）作为一种非侵入或微创的神经调控技术，近年来在神经退行性疾病（Neurodegenerative Diseases, NDDs）的治疗中展现出显著潜力。这篇综述深入探讨了VNS的作用机制及其在阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）、帕金森病（Parkinson’s Disease, PD）等疾病中的临床应用进展，为开发新型治疗方案提供了关键见解。
迷走神经是人体最长且分布最广的颅神经，包含约80%无髓鞘传入感觉纤维和20%有髓鞘传出运动纤维，其解剖结构决定了它在自主神经系统中的核心地位。迷走神经起源于脑干，分支广泛支配颈部、胸部和腹部区域，其中耳支（Auricular Branch of the Vagus Nerve, ABVN）是唯一浅表的迷走神经分支，主要分布在耳甲艇和耳甲腔，这使得经耳迷走神经刺激（transcutaneous auricular VNS, taVNS）成为临床常用的非侵入性手段。迷走神经通过“脑-器官轴”协调多层次生理调节：作为主要的副交感神经通路，它维持自主神经平衡，调节心率变异性（Heart Rate Variability, HRV）和胃肠道移行性复合运动（Migrating Motor Complexes, MMCs）；通过α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7 nicotinic acetylcholine receptors, α7nAChRs）介导的胆碱能抗炎通路（Cholinergic Anti-inflammatory Pathway, CAP）抑制核因子κB（Nuclear Factor Kappa-B, NF-κB）信号，下调小胶质细胞中促炎细胞因子（如IL-1β、TNF-α）的表达；孤束核（Nucleus Tractus Solitarius, NTS）作为中枢整合中心，参与情绪编码和睡眠-觉醒周期调节；并通过脑源性神经营养因子（Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF）-TrkB信号级联介导长时程增强（Long-Term Potentiation, LTP）依赖的突触重组，揭示了对抗神经退行性变的分子靶点。
VNS主要包括侵入式（invasive VNS, iVNS）和非侵入式（noninvasive VNS, niVNS）两种方法。iVNS需手术植入神经刺激装置，将螺旋电极缠绕于左侧颈迷走神经干，能提供精准靶向刺激，但存在声音嘶哑、吞咽困难及感染等手术风险。niVNS则包括taVNS和经皮颈部迷走神经刺激（transcutaneous cervical VNS, tcVNS），前者通过刺激耳部ABVN激活迷走通路，设备便携、副作用少、患者依从性好；后者通过刺激颈动脉鞘内的迷走纤维调节脑干核团活动，在抑郁症、癫痫等疾病中显示出潜力。
在神经退行性疾病的治疗机制方面，VNS展现出多维度效应。首先是神经递质调节：AD患者脑内胆碱能神经元严重变性导致乙酰胆碱（Acetylcholine, ACh）合成减少，引发认知障碍；PD则因黑质致密部多巴胺（Dopamine, DA）能神经元进行性变性导致运动功能障碍。VNS通过刺激耳部迷走神经分支激活蓝斑核和缝核，促进去甲肾上腺素（Norepinephrine, NE）和5-羟色胺（5-Hydroxytryptamine, 5-HT）释放，调节皮层觉醒和神经元兴奋性；同时激活CAP促进ACh释放，抑制神经炎症并减轻神经元损伤。研究表明，VNS介导的ACh释放可增强AD患者的突触连接，改善学习和记忆；通过调节DA合成与释放，VNS还能改善PD患者的运动功能，并对抑郁、睡眠障碍等非运动症状有缓解作用。
其次是减少蛋白错误折叠与聚集：AD的特征性病理改变是β淀粉样蛋白（Amyloid-beta, Aβ）斑块沉积和tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结，PD则与α-突触核蛋白（α-Synuclein）异常聚集形成路易体密切相关。虽然相关研究尚处于探索阶段，但现有证据表明，VNS可能通过调节神经递质释放和细胞内信号通路，影响蛋白折叠与聚集过程，从而减轻AD中的Aβ沉积和tau磷酸化，或抑制PD中病理性α-突触核蛋白的错误折叠与传播。
第三是缓解神经炎症：NDDs常伴随炎症反应，Aβ和tau蛋白异常聚集会激活小胶质细胞和星形胶质细胞，释放IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子，破坏神经元间信号传递并诱导氧化应激。蓝斑-去甲肾上腺素（Locus Coeruleus-Norepinephrine, LC-NA）系统在AD和PD早期即受损，而VNS可通过调节LC-NA通路，激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ, PPARγ）和热休克蛋白70（Heat Shock Protein 70, HSP70）等抗炎介质，维持细胞静息状态。此外，VNS还通过三种神经免疫机制发挥作用：增加NE释放抑制NF-κB活化，下调星形胶质细胞主要组织相容性复合体II类（Major Histocompatibility Complex Class II, MHC-II）表达及诱导型一氧化氮合酶（Inducible Nitric Oxide Synthase, iNOS）、环氧合酶-2（Cyclooxygenase-2, COX-2）等促炎酶的产生；通过迷走传出纤维释放的ACh结合巨噬细胞上的α7nAChRs，抑制NF-κB通路减少TNF-α和IL-1β释放；调节肥大细胞脱颗粒，减轻脑缺血再灌注后的血脑屏障和肠屏障损伤。
第四是减轻氧化应激和线粒体功能障碍：活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）过度积累与抗氧化防御系统失衡导致的氧化应激，以及线粒体呼吸链复合物功能障碍，是NDDs的重要病理环节。AD中Aβ沉积会诱导神经元ROS过量产生，攻击线粒体膜引发脂质过氧化，破坏呼吸链电子传递和ATP合成；PD中α-突触核蛋白聚集也会扰乱线粒体生理，加剧氧化应激。VNS可通过抑制线粒体通透性转换孔（Permeability Transition Pore, PTP）开放稳定线粒体功能，增加超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase, SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione Peroxidase, GSH-PX）等抗氧化酶的活性，加速ROS清除；同时调节线粒体相关基因和蛋白表达，提升ATP合成能力，减少氧自由基生成，从而减缓神经退行性变进程。
第五是调节遗传/表观遗传因素：AD与tau蛋白过度磷酸化的遗传位点及DNA甲基化、组蛋白修饰异常相关，PD则与PARK、PINK1、Parkin等基因突变及DNA甲基化异常导致的α-突触核蛋白积累有关。动物实验显示，VNS可调节海马、皮层和血液中的表观遗传转录组，影响神经元可塑性和应激反应相关基因，并通过上调BDNF表达调控突触基因，促进突触可塑性，提示其可能部分逆转NDDs中的遗传/表观遗传失调。
在临床应用方面，taVNS因其非侵入、便携、低成本等优势成为转化研究热点。针对PD的研究最为充分，2025年一项纳入12项研究（共287例参与者）的系统综述和荟萃分析表明，非侵入性VNS可改善PD患者的步长、步速和步态灵活性，且安全性良好；Shan等人的研究（6项随机对照试验，176例PD患者）发现，服药期间进行经皮VNS（tVNS）可改善运动功能（运动体征严重程度-0.48 [95% CI -0.93, -0.04]）、步态（-0.48 [95% CI -0.85, -0.1]）及患者报告的非运动结局（-0.4 [95% CI -0.78, -0.03]），且无明确不良事件。taVNS作为iVNS的潜在替代方案，在PD治疗中已显示出较一致的临床获益，其机制涉及调节肠-脑轴微生物群、抑制中枢及外周神经炎症、增强神经营养因子分泌等。
在AD领域，VNS的核心价值在于改善认知功能。一项双盲随机对照试验显示，24周taVNS干预可提升蒙特利尔认知评估基础版（Montreal Cognitive Assessment-Basic）、听觉词语学习测验（Auditory Verbal Learning Test）和波士顿命名测验（Boston Naming Test）等多项认知评分，仅出现轻度可逆不良反应。正在进行的VINCI-AD试验（经迷走神经刺激治疗轻度认知障碍的安全性与可行性研究）将进一步评估taVNS在40名参与者中的安全性，为AD早期干预提供依据。
相比之下，亨廷顿病（Huntington’s Disease, HD）和多发性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）的临床证据极为有限。目前尚无临床研究支持VNS治疗HD的有效性；MS领域虽动物实验证实VNS可改善炎症反应并促进髓鞘再生，但仅有一项小规模临床研究报道其改善小脑震颤和吞咽困难，另一项注册临床试验正探索其对非运动症状的影响。总体而言，VNS研究主要集中在PD治疗，其他疾病的相关改善多源于动物实验，临床转化仍需更多高质量随机对照试验或多中心研究的支持。
尽管VNS前景广阔，其临床转化仍面临挑战：非侵入性VNS的治疗机制尚未完全阐明，阻碍了方案优化；刺激参数（频率、强度、时长）缺乏标准化，导致结果难以比较和指南制定；个体对治疗的反应差异显著（受神经解剖变异、疾病进展、合并症等因素影响）；安全性方面，iVNS存在手术风险，非侵入性方法可能引起局部皮肤刺激。未来研究需优先阐明VNS作用于特定NDDs的精确病理生理机制，开展大规模、多中心、长期临床试验以确立标准化参数，并全面评估长期疗效与安全性。随着机制研究的深入和临床方法的改进，VNS有望成为一种更精准、可及的神经退行性疾病治疗选择。
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