肺癌目前是全球诊断和致死率最高的癌症类型，这主要是由于其复杂的病因和晚期诊断。根据国际癌症研究机构（IARC）2022年的数据，肺癌占所有癌症病例的12.4%，并导致全球18.7%的癌症死亡。在男性中，肺癌在诊断和死亡率方面均位列首位；而在女性中则排名第二[1]。由于遗传、经济发展和文化因素的影响，不同国家的肺癌发病率和死亡率存在显著差异，这些因素影响了人们接触吸烟、二手烟、柴油排放、氡气和慢性阻塞性肺病等风险因素的情况。
吸烟是最重要的风险因素，因为肺癌的发病趋势与香烟流行的历史密切相关，尽管发病时间有所延迟。在发达国家，男性的肺癌发病率已经达到峰值并开始下降，这得益于早期的烟草控制措施。相比之下，其他地区的肺癌情况因吸烟率和法规执行效果的不同而有所不同。在女性中，与吸烟相关的肺癌通常比男性出现得更晚[2]、[3]。值得注意的是，非吸烟者的肺癌发病率保持稳定或有所增加，已成为全球第五大癌症死亡原因，尤其是在女性和亚洲人群中[4]。
肺癌的治疗方法因类型和阶段而异：I期和II期患者可以从手术结合辅助治疗中受益，而III期和IV期患者通常需要化疗或放疗，但这些方法面临疗效有限、非特异性、生物利用度低和耐药性等问题[5]、[6]。传统化疗会无差别地攻击快速分裂的细胞，从而对癌细胞和健康组织造成广泛的系统毒性副作用[7]。相比之下，靶向治疗专注于识别和攻击癌细胞特有的分子或基因特征。这种方法通常副作用较少，但需要诊断测试来确定LUAD亚型中的相关治疗靶点[8]、[9]，并且容易产生耐药性和疾病进展[10]。免疫疗法也取得了良好效果，但也面临耐药性和免疫相关不良事件（IRAEs）的挑战[11]、[12]。
基于RNA的癌症疗法因其能够针对影响耐药性和免疫逃逸的肿瘤变异而受到关注。RNA干扰（RNAi）是一种天然过程，通过检测基因异常来抑制基因表达，利用内源性途径——siRNAs、miRNAs和shRNAs来下调特定基因。例如，靶向VEGF的miRNAs可以减少血管生成和肿瘤进展[14]、[15]。然而，RNAi在临床应用中面临RNA不稳定性、快速肾清除和易水解等挑战。库普弗细胞和脾脏巨噬细胞会清除循环中的RNA，其大小和电荷阻碍了RNA进入细胞，只有不到0.7%的RNA能够进入细胞。裸露的RNA也极易被溶酶体降解[16]。这些障碍导致未经修饰的RNAi在静脉注射后的血清半衰期仅为5到60分钟[17]。
脂质纳米颗粒（LNPs）在过去十年中已成为主要的RNAi递送载体[18]、[19]、[20]。本综述重点关注具有脂质核心的LNPs，包括功能化的品种，但不包括脂质体或脂质-聚合物混合物，因为这些平台具有不同的结构、组成和制造技术[21]，值得单独进行综述。LNPs能够保护其负载物免受降解，帮助免疫逃逸，并促进细胞和内体逃逸，提供了一个灵活的递送平台。LNPs的组成和大小的变化对其生物分布和生理效应有显著影响[22]、[23]、[24]。最近关于LNPs用于RNA递送的里程碑包括2018年FDA批准ONPATTRO®（帕替西兰）用于遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性，以及2021年Moderna的mRNA-1273和辉瑞/BioNTech的BNT162b2疫苗用于SARS-CoV-2[24]、[25]。这些进展推动了使用LNP系统的RNA基础疗法研究。然而，所有获批的制剂都依赖于LNPs在肝脏和脾脏中的自然积聚特性，而肺部治疗则面临自身的挑战[26]、[27]。
本综述独特地整合了专门针对NSCLC的LNP研究的机制和理化见解，提供了使用LNP支持的RNAi工具治疗非小细胞肺癌的最新观点，总结了过去五年相关文献中的结构、药代动力学和药效学方面的进展。
