多铁性生物活性玻璃生物复合材料结合磁刺激可加速大鼠颅骨的再生过程

时间：2026年3月25日

来源：Journal of Drug Delivery Science and Technology

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骨缺损修复研究中，BAG-BF复合材料结合r-ADMSCs和静态磁场（200mT，30min/日）在鼠模型中显著促进骨再生，1.5% BAG-BF+r-ADMSCs组骨愈合最佳，微CT、SEM及分子标志物分析（RUNX2、胶原-1等）证实其协同效应。

印度北方邦巴雷利伊扎特纳加尔ICAR-印度兽医研究所外科部门

摘要

骨骼固有的压电特性以及由此产生的电刺激能够引导组织生长和修复。铋铁氧体（BF）是一种多铁性材料，被认为有助于这种“原位”电刺激的生成。添加了铋铁氧体的生物活性玻璃（BAG-BF）生物复合材料在体外实验中显示出良好的成骨效果。本研究评估了在 Rat Craniectomy 模型中，含或不含静态磁场（MF）以及鼠脂肪来源的间充质干细胞（r-ADMSCs）的 BAG-BF 电活性生物复合材料的疗效。实验创建了一个 7 毫米的颅骨缺损，并将其分为八组（1-8）：假手术组、仅含 BAG 组、含 0.5% BAG-BF 且不含/含静态磁场组、接种 0.5% BAG-BF 的 r-ADMSCs 组、含 1.5% BAG-BF 且不含/含静态磁场组以及接种 1.5% BAG-BF 的 r-ADMSCs 组。在指定的组中，每隔一天施加 200 mT 的静态磁场 30 分钟。接种 1.5% BAG-BF 的 r-ADMSCs 组表现出最高的组织整合度、血管形成和骨缺损覆盖率，其次是接种 0.5% BAG-BF 的 r-ADMSCs 组和含 1.5% BAG-BF 且含静态磁场的组。显微 CT、扫描电子显微镜（SEM）和组织病理学检查证实，接种 1.5% BAG-BF 的 r-ADMSCs 组的骨骼愈合效果最佳。此外，RUNX2、胶原蛋白-1、MMP2 和 BMP-6 的表达在接种 1.5% BAG-BF 的 r-ADMSCs 组中最高，其次是接种 0.5% BAG-BF 的 r-ADMSCs 组和含 1.5% BAG-BF 且含静态磁场的组。总体而言，接种 1.5% BAG-BF 的 r-ADMSCs 组的骨骼再生效果最好，而暴露于静态磁场的组也比单独使用支架的组有更好的再生效果。研究表明，将 r-ADMSCs 和磁场与 BAG-BF 支架结合使用具有显著增强骨骼再生的潜力。

引言

骨骼相关疾病在老年人群中是一个重要的治疗挑战，占人类慢性疾病的近 50% [1]。虽然骨骼具有自我修复能力，但往往无法再生较大的缺损区域，这成为骨科治疗的一个主要问题 [2]。自体骨移植仍然是治疗此类缺损的金标准；然而，其固有的局限性限制了其广泛的临床应用 [3]。为了解决这些问题，骨组织工程（BTE）作为一种有前景的替代方案出现，提供了创新的治疗策略来克服传统治疗方法的不足 [4]。BTE 的关键在于特定支架材料、细胞和生物信号分子的整合，形成了所谓的 BTE 三要素。理想的 BTE 材料应具有高生物相容性、可控的生物降解性和仿生特性，以实现功能性骨骼再生 [5]。人体是一个由数万亿相互连接的细胞组成的复杂工程系统。在这个复杂的网络中，亚细胞水平的固有电场（EFs）在调节细胞相互作用和影响基本生理过程方面起着重要作用 [6]。创造适当的化学和电环境可以引导细胞响应并促进骨骼生长。骨骼在生物系统中表现出压电效应（PE），在日常活动中产生电信号。研究表明，电刺激显著影响细胞过程，诱导新骨形成、矿化和重塑 [7]。能够在骨替代材料中生成电刺激的方法为“原位”电荷生成提供了有前景的方法，无需外部电连接。这一特性使得骨骼再生干预更加微创，甚至是非侵入性的，从而增强了生物材料/支架的治疗潜力 [8]。基于生物活性玻璃（BAG）的植入材料与活组织有强烈的相互作用，促进骨骼生长并在骨-植入物界面快速结合 [9]。BAG 在生理液中形成羟基磷灰石层，通过释放生物活性离子来支持骨传导并刺激成骨基因表达。作为支架使用时，BAG 提供一个多孔的 3D 矩阵，有利于细胞附着、营养物质扩散和矿化基质的沉积，使其成为骨骼再生的成熟平台 [10]。铋铁氧体（BF）是一种多铁性材料，能够在磁或机械刺激下产生局部电信号。当将其掺入 BAG 中时，BF 作为磁电填充物，模拟骨骼的固有压电行为。即使在低浓度（1-2 wt%）下，BF 增强的 BAG 复合材料也表现出增强的成骨活性，包括碱性磷酸酶表达的增加和 apatite 形成的加速 [11],[12],[13]。BF 还提供微量生物活性离子（Bi 和 Fe），这些离子具有抗菌作用，同时在低水平下保持细胞相容性 [11]。这些多功能特性为开发支持骨骼再生的电活性支架创造了协同平台。使用 200 mT 静态磁场进行 30 分钟的体外组织培养研究表明，细胞活力和增殖显著提高 [12],[13]。这些发现进一步证实了 BF 增强的 BAG（BAG-BF）复合材料在增强成骨细胞-材料相互作用和加速细胞分化和矿化方面的潜力。然而，还需要进一步的体内研究来全面阐明 BAG-BF 生物复合材料中“原位”电荷生成的好处和再生潜力。脂肪来源的间充质干细胞（ADMSCs）由于其高成骨潜力、免疫调节能力和微创分离方案而成为改善骨折愈合的有希望的细胞来源 [14]。它们还可以模拟来自细胞外基质（ECM）的生物物理信号，有助于成骨分化 [15]。ADMSCs 可以直接注射到骨折部位或接种到合适的支架上，提供机械稳定性和细胞保护。ADMSCs 已证明能够促进生长因子（GF）的表达，从而增加血管内皮细胞的 GF 分泌、骨痂矿化、血管生成和骨骼形成 [16]。本研究重点关注 BAG-BF 生物复合材料在体内的骨骼再生效果，并评估其与鼠脂肪来源的间充质干细胞（r-ADMSCs）和磁场结合使用时的效率，以改善骨骼再生。

材料

本研究中使用的材料包括用于麻醉的 Ketamax（Zoetis，印度）和 Xylazine（Indian Immunologicals，印度）。细胞培养和染色试剂包括 Dulbecco’s phosphate-buffered saline（Gibco，美国）、DAPI 核染色剂（Thermo Fisher Scientific，美国）、纤维连接蛋白（Sigma-Aldrich，美国）、MTT 试剂（Invitrogen，美国）和二甲基亚砜（MPR Limited，印度）。组织学分析使用了聚-L-赖氨酸涂层载玻片（Thermo Fisher Scientific，美国）以及 Hematoxylin 和 Eosin。

鼠脂肪来源的间充质干细胞的分离和表征

细胞的分离和表征按照我们实验室建立的标准方案进行（图 2），如先前所述 [17],[18]。培养的细胞表现出 r-ADMSCs 的基本特征，在指定的培养条件下表现出有效的增殖和成功的三系分化。分离后 12 天，r-ADMSCs 达到 70-80% 的汇合度，后续传代显示快速增殖，P3 细胞达到了 90% 的汇合度。

讨论

日常的身体活动会在骨骼中产生电信号，以及其他生物因素，这些信号随后调节骨骼的代谢过程。目前的电活性生物复合材料提供了一种独特的能力，可以在有或没有外部磁场的情况下提供电刺激，从而实现对固定患者的远程刺激。BAG 是一种有前景的材料，因为它能快速与骨骼结合并可控地降解，释放出刺激成骨前体细胞的二氧化硅和钙离子 [9]。

结论

多铁性材料增强的 BAG 复合材料表现出出色的生物相容性和安全性，这一点得到了血清学标志物和组织病理学观察的支持，验证了它们在骨骼再生中的安全临床应用潜力。此外，当与 r-ADMSCs 和磁场结合使用时，BAG-BF 复合材料的骨骼再生效果显著增强，因为它们具有 0.0015 μC/cm² 和 0.005 μC/cm² 的剩余极化。在比较含和不含磁场的 ME 生物复合材料时...

CRediT 作者贡献声明

Amarpal：写作 – 审稿与编辑、监督、项目管理、研究、资金获取、概念构思。 Khan Sharun：写作 – 审稿与编辑、初稿撰写、可视化、方法学、研究。 Merlin Mamachan：方法学、研究、正式分析。 Sk. Hasanur Rahaman：写作 – 审稿与编辑、方法学、研究、正式分析。 Vadapalli Deekshitha：写作 – 审稿与编辑、方法学、研究。 Mathesh Karikalan：

发表同意

不适用。

数据和材料的可用性

支持本文结论的数据集包含在手稿和补充材料中。

伦理批准和参与同意

本研究中使用的实验方案已获得印度伊扎特纳加尔 ICAR-印度兽医研究所动物伦理委员会（IAEC）的批准，批准编号为 IAEC/06.10.2023/S3。

利益冲突

所有作者声明不存在任何可能引发利益冲突的商业或财务关系。

资助

该实验由全印度网络动物诊断成像和外科疾病管理项目（AINP-DIMSCA）以及科学技术部（SERB），印度政府（CRG/2020/001470）资助。

利益冲突声明

☒ 作者声明他们没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文所述的工作。